北京大学人民医院心内科  李琪

　　急性冠脉综合征（以下简称ACS）包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。他汀类药物的出现无论是在血脂治疗领域还是在冠心病治疗领域都具有划时代的意义。三项里程碑式的大型临床研究4S研究、CARE研究、LIPID研究均是在心肌梗死或不稳定型心绞痛发病3～6个月后开始应用他汀类药物。进入21世纪以来，由于有较多的研究结果支持他汀类药物治疗能使ACS患者获益，故目前主张，在ACS患者中尽早强化应用他汀类药物。他汀类药物的作用机制不仅在于降脂，其降脂以外的作用与ACS的发病机制有密切关系，目前的研究表明，正是这些机制促成了他汀类药物在ACS中应用的获益。

　　一. ACS的发病机制

　　ACS是由于冠状动脉粥样斑块不稳定，在各种因素作用下导致斑块破裂和血栓形成，临床上出现各种症候群。

　　1. 冠状动脉内皮功能障碍：血管内皮具有多种功能，许多活性物质的生成或代谢与之有关，如血管收缩因子、血管舒张因子。血管内皮功能障碍使其分泌NO的作用减弱，抗单核细胞粘附、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗凝作用减弱，这导致低密度脂蛋白胆固醇氧化增加，单核细胞转变为巨噬细胞并进而转化成泡沫细胞，平滑肌细胞增殖并迁移到内膜，这些都促成了粥样斑块的形成。而这些活化的成分又可以表达多种活性因子，如细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子、白细胞介素-1、基质金属蛋白酶等，可进一步破坏血管内皮的结构和功能，导致斑块不稳定。

　　2. 粥样硬化斑块内的炎症反应：目前的研究表明炎症反应在ACS的发病中起重要作用。不稳定斑块的特点是富含巨噬细胞、单核细胞和T细胞等炎症细胞及脂质成分，而胶原、血管平滑肌细胞很少。炎症细胞产生一系列炎性因子，如IFN-γ、MMPs等，进一步抑制平滑肌细胞、胶原基质等合成。而MMPs可水解基底膜和细胞外基质，削弱纤维帽，使得斑块更易破裂。

　　3. 血栓形成：若炎症过程持续破坏纤维帽，薄弱的纤维帽在各种因素作用下会破裂，暴露在血液中的胶原受体、糖蛋白受体，可与血小板结合，诱导血小板粘附、聚集，并最终导致血栓形成。而LDL-C的升高使得血小板聚集的敏感性增强，尤其是氧化型LDL-C具有更强的促凝和增加血液粘滞度的作用，更进一步增加血栓形成的危险。

　　二. 他汀类药物的作用机制

　　最初人们对他汀类药物作用机制的认识局限于其降脂作用，甚至期待在他汀类药物的作用下，动脉粥样硬化斑块可以消退。但是在多项研究中发现，他汀类药物对冠心病患者的益处与其降脂幅度并不成直线相关，故开始深入探讨他汀类药物的降脂以外的作用。目前的研究表明，他汀类药物降脂以外的作用可能对ACS患者的益处更大。

　　1. 改善血管内皮功能：如前所述，血管内皮功能障碍与ACS的发病有密切关系。由于内皮功能障碍导致NO生成减少，内皮素（ET）生成增加，使得NO和ET比例失调，从而导致内皮舒缩功能障碍。他汀类药物可疑抑制氧化脂蛋白诱导的NO的降解，激活NO合成酶基因，使NO合成增加；他汀类药物还能降低原癌基因c-fox的表达，从而降低ET基因的表达，使ET生成减少；他汀类药物的抗氧化作用可以增加ET受体的密度，增加ET的清除。他汀类药物通过这些作用改善内皮功能，发挥其稳定斑块的作用。

　　2. 抗炎作用：近来的研究有越来越多的证据表明，炎症反应在ACS的发生中起着重要作用，是动脉粥样硬化的病理学基础。在血管周围和血清中，可以检测到炎症标志物水平的升高，如CRP、细胞粘附分子、血小板活化因子（PAF）、血清淀粉样蛋白（SAA）等。尤其是CRP的升高可以反映局部斑块炎症的强度和斑块的易损性，与心血管事件发生的危险性有一定的关联，可能是未来事件最强有力的标志物。他汀类药物通过降低这些炎症因子的水平稳定斑块，减少心血管事件的发生，尤其是那些炎症因子指标明显升高的患者从中获益更大。

　　3. 抑制血小板功能，减少血栓的形成：ACS患者除了斑块局部的炎症反应增强以外，血小板的功能也增强，与血小板的聚集性、粘附性增加和释放血栓素A2（TXA2）增加有关。他汀类药物可以通过抑制血小板的功能从而减少血栓形成的风险；他汀类药物可以上调NO的作用，增加血小板对NO的敏感性，抑制血小板的聚集，还可以降低TXA2的生成，降低血小板的活性。他汀类药物还可以抑制巨噬细胞组织因子的活性及其表达，使得纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）下降，增加纤溶，减少血栓形成的风险。

　　4. 抑制血管平滑肌细胞增殖：血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化斑块的形成中起重要作用，他汀类药物通过抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移、活化等，减少粥样硬化斑块的形成。

　　三. ACS早期应用他汀类药物获益的证据

　　1996年公布的CARE研究是较早研究他汀类药物在冠心病二级预防中的作用的试验，共入选4,159例急性心肌梗死患者，分成普伐他汀40mg组和安慰剂组，结果发现，普伐他汀组的死亡和心梗发生率下降24%，需行CABG者减少28%。

　　1998年公布的LIPID研究，入选了9,014例心肌梗死和不稳定型心绞痛的患者，分成普伐他汀治疗组和安慰剂组，平均随访6.1年。随访结束时，普伐他汀组由于各种原因引起的死亡率比安慰剂组降低了22%，冠心病导致的死亡率降低了24%，中风发生率降低了19%。

　　2001年公布的MIRACL研究是第一个观察强化降脂治疗对ACS患者预后影响的前瞻性、多中心、随机、双盲临床试验。共入选不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者3,086例，分成安慰剂组和阿托伐他汀80mg治疗组，入院16～96小时即开始服用，16周后发现，阿托伐他汀治疗组较安慰剂组的缺血事件复合终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏停搏和心绞痛恶化需住院治疗）的相对危险16%，心绞痛和脑卒中相对危险下降分别为27%和50%。该研究结果提示，ACS患者无论其基线血脂水平如何，早期强化他汀类药物治疗可减少缺血事件的发生，而且有较好的安全性。

　　2004年公布的PROVE IT研究旨在研究ACS患者服用普伐他汀40mg或阿托伐他汀80mg治疗对于预后的影响。一级终点包括死亡、心肌梗死、有明确缺血证据需再次住院的不稳定型心绞痛、需血运重建治疗、脑卒中。结果表明，在治疗后LDL-C的中位值在普伐他汀组位2.46mmol/L，在阿托伐他汀组是1.61mmol/L。阿托伐他汀组的一级终点的事件发生危险较普伐他汀组降低16%（P=0.005）。该研究表明，相对于标准的调脂方案，强化他汀类药物治疗更有助于防治主要心血管事件的发生。

　　2004年公布的另一项A to Z研究共入选4,497例ACS患者，在Z阶段观察他汀类药物对ACS患者的影响，一级终点包括心血管原因的死亡、心肌梗死、由于心肌缺血再次住院和脑卒中,分为早期强化组（辛伐他汀40mg/d治疗1个月后增加为80mg/d）和延迟保守组（安慰剂4个月后予辛伐他汀20mg/d），随访至少1年。结果表明，早期积极强化降脂治疗可使一级终点事件发生危险降低11%，心血管死亡的危险降低25%。

　　基于这些研究的结果，2004年新修订的NCEP ATPⅢ指出，对于ACS患者，尽早服用他汀类药物将LDL-C降至1.81mmol/L（70mg/dl）以下，是一种合理的治疗选择；如果ACS患者的基线LDL-C﹤2.59mmol/L（100mg/dl）也应予他汀类药物，使得其LDL-C进一步降低30%～40%。

　　我国目前也有多项研究表明，在ACS患者中使用较大剂量的他汀类药物强化降脂治疗比常规降脂治疗可以减少心血管事件的发生，而且具有较好的安全性，越早使用越早获益。

　　另外，早期强化他汀类药物治疗不可忽视的一个益处是，可以增加患者的依从性，为长期持续获益打下良好基础。