北京安贞医院心肺血管疾病抢救中心        程姝娟

　　急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，形成继发完全或不完全性血栓为病理基础的一组临床综合征，涵盖了从不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）到ST段抬高心肌梗死（STEMI）等多种临床情况，患者死亡危险明显增高。

　　从最早的Framingham研究揭示高胆固醇是冠心病的重要危险因素，到上世纪90年代以来的一系列大规模临床试验证明，积极进行降脂治疗尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够有效改善患者的预后。充实的循证医学证据，确立了调脂治疗在冠心病治疗中的地位。他汀类药物作为目前降低LDL-C疗效最强的药物，无疑承担起了调脂治疗的重任。2001年发表的ATPIII提出了根据患者危险分层进行调脂治疗的概念，而2004年ATPIII补充报告中，进一步建议将高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，对于部分患者尤其是极高危患者，如急性冠脉综合征可降低至1.8mmol/L以下，从而明确提出了冠心病高危和极高危患者需要进行强化降脂治疗的概念。

　　强化降脂概念一经提出，即引起广泛关注，质疑之声时有耳闻。然而，回顾强化降脂的循证之路，我们会深刻地理解ACS患者强化降脂的重要性和必要性。

　　一. 强化降脂的循证学序幕

　　2002年发表的心脏保护研究（Heart Protection Study, HPS）是迄今为止规模最大的血脂研究。通过对20,536例冠心病及心血管病高危患者进行5年干预随访发现，LDL-C水平高于135mg/dl、116～135 mg/dl及低于116 mg/dl三组患者的血管事件风险分别降低19%、26%和21%，表明对于血脂水平正常或较低，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≤2.6mmol/L（100mg/dl）的高危患者，应用辛伐他汀40mg调脂治疗仍能进一步获益。这一结论揭开了强化降脂治疗的序幕。

　　二. ACS患者强化降脂的硬终点循证学证据

　　1.积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL）这是首次评价ACS患者应用他汀类药物减少早期再发性缺血事件的大规模、前瞻性、随机双盲对照性研究。3,086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者，于住院96小时内随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果显示：阿托伐他汀治疗组使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并需要住院治疗的主要联合终点）（P=0.048）。研究首次证明急性冠脉综合征患者早期、快速、强效降脂治疗可显著减少心肌缺血事件的发生。由于采用的是临床“硬终点”评价，获益证据确凿。

　　2.普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗感染治疗－心肌梗死溶栓22（Provastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, PROVE IT-TIME 22）试验共入选4,162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），平均随访24个月。结果显示，与标准剂量普伐他汀组相比，强化降脂治疗组的LDL-C降低至1.61mmol/L(62mg/dl)，死亡和主要心血管事件（心肌梗死、需要再住院治疗的不稳定心绞痛、血运重建及脑卒中）的绝对风险降低3.9％而相对风险降低16%(P＜0.005，并且持续两年。研究结果另外一个重要方面是，在接受了经皮冠脉介入治疗及大量使用二级预防药物后,强化降脂治疗在早期(＜30天)即可获益。该研究的结论是，对于急性冠脉综合征患者，强化降脂治疗在早期及晚期减少重大心血管事件方面均优于常规治疗。

　　3.A到Z试验（A to Z Study）

　　是比较ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案疗效和安全性的研究。4,497例ACS患者随机分入辛伐他汀强化治疗组与保守治疗组，进行随访2年。结果显示，早期强化组与延迟一般组相比，复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中）的发生率为14.4％比16.7%( P=0.14)，心血管死亡为4.1％比5.4％（P＝0.05）；治疗前4个月两组无差别，而4个月后早期强化组优于一般组（P＝0.02）。虽然结果未达到预期终点目标，但早期启动积极降脂方案趋向于有益。

　　4.强化降脂治疗进一步减少临床终点试验（the Incremental Decrease in endpoints through Aggressive Lipid lowering trial, IDEAL）ACS亚组分析IDEAL研究旨在评价阿托伐他汀强化降脂治疗与辛伐他汀标准治疗相比改善高危患者临床结局的效果。对其中999例随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者进行亚组分析发现：强化治疗组主要终点事件（冠心病死亡，急性心肌梗死或心脏骤停）有下降的趋势（P=0.07），未达到统计学差异；而非致命性心肌梗死发生率显著降低（6.0% vs.7.2%，P=0.02）；强化治疗组二级终点事件的发生率显著低于常规组（533 vs. 608，相对危险减少13%，P=0.02）。IDEAL-ACS亚组分析提示：ACS患者应进行长期强化他汀治疗； LDL-C降得更低更好，强化治疗安全可靠。

　　5.ARMYDA-ACS研究

　　ARMYDA-ACS研究纳入171例NSTE-ACS患者，为多中心、前瞻性、随机、对照试验。治疗组（n=86）于术前12小时给予阿托伐他汀80 mg，然后在PCI术前即刻再给予40mg阿托伐他汀，对照组予安慰剂（n=85）。PCI术后，所有的患者均接受40 mg/d的阿托伐他汀长期治疗。主要终点指标：30天后发生严重心脏不良事件的比例（包括死亡、心肌梗塞、进行血运重建）。对研究结果进行多因素分析发现，PCI术前予阿托伐他汀治疗，发生心血管并发症的危险降低88%（OR：0.12，95%CI:0.05－0.50，P=0.004）。ARMYDA-ACS研究最重要的发现在于：短期术前大剂量使用阿托伐他汀（80mg），可以减少行PCI的ACS患者的心肌损害并改善患者的预后终点。

　　三. ACS患者强化降脂的替代终点循证学证据

　　强化降脂的益处来自于血胆固醇尤其是LDL-C的降低，也归功于其稳定斑块并逆转斑块进展。

　　1.积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（Reversal of Atherosclerosis with Agggressive Lipid Lowering, REVERSAL）该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。654例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46% vs.25%），对CRP的降低作用也更显著(36% vs.5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明，强化调脂治疗对动脉粥样硬化病灶进展具有显著的延缓作用，这一试验结果为强化降脂治疗能够阻断动脉硬化的进展提供了最直接的证据。

　　2.ASTEROID研究

　　采用血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用的试验。该研究纳入507例进行冠状动脉造影的患者，结果显示，强化治疗使主要疗效参数—动脉粥样斑块体积变化百分比的中位值平均降低了0.79%（P＜0.001），64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退。对于基线时病变严重的10mm节段的患者，动脉粥样斑块总体积的变化中位值百分比下降了9.1%（P＜0.001），78%患者显示出其动脉粥样硬化斑块有消退，从而证实了强化降脂能够逆转冠状动脉粥样硬化斑块。

　　他汀类强化降脂可以更大幅度地减少动脉炎症。2004年Nissen在《JAMA》杂志上对A-to-Z、MIRACL和PROVE IT三项研究进行分析发现，ACS患者因他汀治疗而带来的获益并不能单以LDL-C的降低来解释，可能还与他汀的抗炎作用有关。在A-to-Z研究、MIRACL 和PROVE IT研究中早期事件的降低分别为0、16%和18%。然而有趣的是，三个研究中早期LDL-C降低水平组间无差异，而CRP的组间差异却存在不同（分别为17%、34%和38%），因此，认为阿托伐他汀降低CRP的作用可能可以解释阿托伐他汀较其他他汀在较短的时间内更显著地减少临床事件。

　　回顾强化调脂研究的发展历程，其确凿的获益证据及良好的安全性有目共睹。不同国家和地区均因此而重新修订了冠心病及血脂异常防治指南（表1），强调了强化降脂在ACS中的重要性，也标志着强化降脂时代的来临。遵循循证医学的证据，对适宜的患者进行早期而积极的强化降脂治疗，使患者能够最大程度地获益，医务工作者责无旁贷。

表1、不同国家CHD和血脂异常防治指南中高危患者LDL－C的目标值
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发表日期 　　　　指南 　　　　　　　　适用人群　　　　　 　　　　　LDL-C目标值
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2004年 　　ATPⅢ补充报告 　　　　　　极高危者 　　　　　　　　　　＜1.8mmol/L ＜1.8mg/dl
2006年 　美国CHD二级预防指南　　　所有CHD及其他动脉粥样硬化患者　＜2.6 mmol/L或＜1.8mmol/L
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜100mg/dl或＜1.8mg/dl
2007年 　欧洲心血管疾病预防指南　　　 极高危者　　　　　　　　　　 ＜2.5mmol/L或＜2.0mmol/L
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜100 mg/dl或＜80mg/dl
2007年 　中国成人血脂异常防治指南 　　极高危者 　　　　　　　　　　＜2.07mmol/L 

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜80mg/dl
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极高危者包括急性冠脉综合征患者或缺血性心血管疾病合并糖尿病患者