上海市胸科医院心内科　徐迎佳

　　随着血脂异常和冠心病紧密关系的日益明了，调脂干预已经成为冠心病防治的主要策略。2002年心脏保护研究（HPS）拉开了强化降脂治疗时代的序幕，之后的许多研究结果使得LDL-C越低越好成为广泛接受的概念。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）ATPIII的制定与公布，再次掀起了强化降脂治疗的热潮，对冠心病防治起到了推动作用。但是LDL-C是否降得越低越好、越低受益越大、冠心病高危患者是否要降到LDL-C＜70mg/dl甚至更低，以及是否要选用大剂量的他汀类药物以实现LDL-C的目标值等方面尚存在较多争议，值得进一步思考。本文就急性冠脉综合征（ACS）强化降脂中存在的问题作一阐述。

　　一. 血脂中的胆固醇和甘油三酯是人体必需的营养成分，过低并不利于健康。

　　近年来，血脂升高引起的危害引起了人们的广泛关注，但是我们应当注意到胆固醇本身是人体的有用成分之一，维持生理功能的肾上腺皮质激素主要为胆固醇所合成；胆固醇是性激素和维生素D的重要原料；人体的白细胞有一种特殊的吞噬功能，可以清除坏死、衰老的细胞和癌细胞，而胆固醇是维持这种吞噬功能不可缺少的物质。胆固醇水平过低将有可能会出现营养不良、脑出血几率增加、肿瘤患病率增加等很多问题。美国科学家对35万名成年患者的研究结果发现低胆固醇组的高血压患者不论是脑出血的发生率，还是由此导致的病死率都高居首位，其原因是低血脂既会降低血管壁的弹性，又能增加血管壁的脆性，以致于当患者情绪激动、血压升高时很容易引起颅内血管破裂出血。胆固醇水平过低的人群患结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌者比常人高3～4倍，患出血性中风、慢性阻塞性肺病者比常人高4倍。国外的一些调查亦发现，血浆总胆固醇太低，死于其他疾病的可能性也随之增加；我国的调查显示当血浆总胆固醇≤140mg/dl后，老年人预期寿命并没有增长。虽然血脂低于一定程度死亡率不降反升的原因至今不明，但有一点是明确的，即胆固醇和甘油三酯都是机体必需的营养物质，不能太多，也不能太少，因而控制胆固醇水平并不是说“越低越好”，而是“在一定的范围内，越低越好”。

　　二. 剖析他汀类药物强化降脂治疗的临床研究结果

　　美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组（ATP）制定的最新ATP III指南推荐他汀类为治疗血脂异常的临床一线药物。最常用的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。PROVE-IT研究是第一个著名的比较强化与常规降脂策略临床疗效的研究，试验人群为急性冠脉综合征（ACS）幸存患者，分别采用阿托伐他汀最大剂量80mg/d和普伐他汀标准剂量40mg/d。结果是阿托伐他汀强化组在统计学上显出优势——临床事件相对降低16%（绝对降低值为3.9%）。澳大利亚Monash大学的Andrew Tonkin教授披露了更多信息：“该研究中初始LDL-C＜125mg/dl的人群占73%，此亚组人群中强化治疗组的心血管事件仅相对减少了3%，无统计学差异。”再来看看安全性数据：强化降脂治疗组肝转氨酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于普伐他汀标准剂量治疗组（3.3% vs. 1.1%，相对升高达200%以上，P＜0.001），因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs. 2.7%，P=0.23)。

　　A TO Z研究试图证明辛伐他汀增加到80mg/d优于传统20mg/d的降脂治疗。4,000多例ACS患者参与了试验，结果是辛伐他汀80mg/d治疗组临床终点事件比治疗组相对降低11%，虽然值得欣慰，却还是不具临床显著意义。但是，强化治疗组的不良反应显著增加，心肌病发生率甚至增加了近10倍。值得注意的是，A TO Z强化治疗组从40mg/d剂量过渡到80mg/d后，LDL-C水平的进一步降低极其有限。他汀类剂量增加一倍，只能带来6%的LDL-C进一步降低。

　　TNT研究也对比了阿托伐他汀自身高低剂量的疗效差异，结果是8倍剂量差异确实带来了相对22%的显著终点差异。可是令人痛心的是，强化治疗组的非心血管死亡人数比保守治疗组增加了31人，这比减少的心血管死亡人数还多；安全性指标也全都有显著差别，转氨酶严重升高的发生率差距达到6倍。同样IDEAL研究中阿托伐他汀80mg强化治疗组的不良反应停药率高达9.6%，转氨酶重度升高发生率也比辛伐他汀保守治疗组高10倍。IDAEL研究的结果告诉我们，对于既往有过心梗病史的病人，同样的强化降脂治疗并未取得预设终点的阳性结果，而且，病人的转氨酶、肌酶升高的比例明显增多，病人的耐受性明显下降，这是这个试验的设计者也就是4S研究的设计者所没有想到的。

　　三. 降脂治疗疗效、安全性与经济性之间的平衡

　　我们在选择一种治疗方案时必须注意和考虑性价/效益比，对疗效、安全性与经济性之间的平衡进行审视，同时仔细推敲不同药物的疗效与安全性特点。

　　我们知道各种他汀在降低LDL-C的水平方面有细微的差异，这种差异是否会造成疗效的不同呢？加拿大蒙特利尔健康中心的研究者为此展开了一项包含5种他汀——阿托伐他汀（Lipitor）、普伐他汀（Pravachol）、辛伐他汀（Zocor）、洛伐他汀（Mevacor）和氟伐他汀（Lescol）的回顾性队列研究。将阿托伐他汀作为参照药，对急性心肌梗死和死亡的联合终点计算其修正风险比，结果显示，每一种他汀对急性心肌梗死后病人的二级预防效果没有区别。

　　药物的安全性是决定患者依从性的重要因素之一，药物的不良反应常是导致患者停药、换药的主要原因。对横纹肌的损害是他汀类药物最常见的不良反应，严重时可危及生命，主要表现为肌酸激酶（CK）升高超过正常值上限（ULN）10倍以上，同时出现肌肉酸痛和无力症状。

　　法国巴黎Pitie Salpetriere 医院的Dr. Erik Bruckert 在2005年ACC年会上发表了一项对7,924例使用高剂量他汀治疗的法国临床病例出现肌肉症状及危险因素进行的观测性流行病学研究（PRIMO研究）。这些患者在研究前3个月内每天服用﹥40 mg阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀，或每天80 mg氟伐他汀，包括在治疗期间因肌肉症状停药的所有患者都得到评估。统计结果表明,有超过10%的患者出现肌肉症状，说明在他汀类的实际临床应用中，出现肌肉副作用的几率明显高于在以往临床试验中观察到的几率。以普伐他汀为对照，阿托伐他汀和辛伐他汀治疗组出现肌肉不良反应显著高于普伐他汀组（P﹤0.0001），而80mg氟伐他汀治疗组肌肉症状最少（P﹤0.0001）。氟伐他汀的良好安全性特点早已通过多项临床试验（ALERT、LIPS等），结果及医疗实践为医生们熟知。近期美国FDA的不良事件报告数据也表明氟伐他汀是肌毒性最低的一种他汀类药物，其独特代谢途径确保其极少发生药物间的相互作用。氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物（如：钙离子拮抗剂、华法林、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸）等很少产生药物间的相互作用，可以安全地合用。

　　四. 国内尚缺乏强化调脂的循证医学证据

　　现有的强化调脂研究均是在西方人群中进行的，国人体质与其并不相同，且东西方人群在饮食习惯、生活方式及膳食中饱和脂肪酸及胆固醇的含量、血清胆固醇水平、冠心病的发病率和遗传基因等方面有诸多差异，因而对于东方人，治疗所用的合适剂量甚至药代学与西方人可能有所不同。代表东方人群的中国人，其冠心病事件及死亡率都明显低于西方人，而原发性高血压及脑出血的发病率则比西方人明显增高。在临床实践中，我们对中国冠心病患者调脂治疗的药物剂量选择、用药安全性及临床获益，更应重视东方人群的循证医学证据。已有专家提出，东方人并不需要大剂量强效降脂就能有效降低心血管事件的发生。需要明确的是，他汀类药物不具有线性量效关系,剂量增加1倍,其调脂疗效仅在原有基础上增加5%～7%，而随之却带来了安全性隐患及沉重的经济负担。

　　总之，调脂治疗是手段，在确保患者安全的前提下防治冠心病、减少临床事件才是我们治疗的最终目的。中国的医务工作者面临的首要问题是使危险人群尽早、广泛地进行调脂治疗，并重视人群差异和个体差异。中国患者如何选择调脂药物剂量，应从两方面考虑：首先考虑安全性，选择适合中国患者的安全剂量；另外应更多地考虑患者的实际受益，以患者为中心，注重个性化治疗，应当充分重视中国本土循证医学证据的临床指导意义。