——依折麦布（Ezetimibe）在降脂治疗策略中的地位

      北京协和医院心内科 张抒扬

　　2008年4月3日，《新英格兰医学杂志》正式公布了依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血症患者中促进动脉硬化消退的研究（ENHANCE）结果。作为一项国际多中心随机双盲对照临床试验，ENHANCE研究在720名杂合子家族性高胆固醇血症患者中比较了依折麦布/辛伐他汀10/80mg和单药辛伐他汀80mg逆转动脉粥样斑块的作用，其主要终点——颈动脉内膜中层厚度（CAIMT）改变和四个次要终点：平均CAIMT显示消退的患者百分比；新发颈动脉斑块>1.3 mm 的患者比例；平均最大CAIMT的改变以及平均CAIMT联合平均股总动脉IMT的改变，均未显示有统计学意义的显著差异。但是依折麦布/辛伐他汀较之辛伐他汀单药显著降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平，同时也显著降低甘油三酯（TG）和C反应蛋白（CRP）的水平。

　　结果公布以后，各方面一片哗然。包括医学、法律、政治和商业保险在内的各个领域的专家都出现了质疑的声音。主要集中在以下几个方面的问题：1）依折麦布的制造商先灵葆雅公司为何延期公布ENHANCE研究的结果？2）依折麦布是否没有临床作用，而只是“昂贵的安慰剂”，药厂却在临床结果出来之前进行大规模的营销宣传。3）美国心脏协会（AHA）和美国脂质协会（NLA）发表的声明指出：ENHANCE研究的设计及入选人群都存在一定局限性，其结果对于鉴别临床转归的效力不足，现阶段医生不应改变处方策略。美国心脏病学会（ACC）则建议：目前依折麦布仍应作为服用大剂量他汀类未能达标、不能耐受或只能耐受小剂量他汀类药物患者的合理用药选择。这些声明亦引起公众对药厂与专家、学术机构方面存在利益关系的猜测。

　　通过认真分析ENHANCE研究的试验设计和数据结果，我们希望通过对ENHANCE研究的深入解读，尽可能客观地评价依折麦布在降脂治疗策略中的地位问题。

　　正如ENHANCE研究人员和ACC/AHA声明中所提到了，ENHANCE研究的确存在着研究方法和结论应用的问题。这一点完全可以理解，每一个药物临床试验必然有特定的研究人群、用药方法和设计目标，我们不能将其结论随意扩展应用于所有的临床情况。解读ENHANCE研究需要注意以下几个方面：

　　1. 研究入组人群为家族性高胆固醇血症的病人。这些病人的低密度脂蛋白胆固醇水平非常高，具有显著的早发动脉粥样硬化和冠心病风险。ENHANCE研究中入组病人的LDL必须大于210mg/dl，而依折麦布+辛伐他汀和单药辛伐他汀两组病人的基础LDL水平分别达到了319.0±65.0 mg/dl和317.8±66.1mg/dl。大约有80%的病人之前已经接受了不同程度的他汀类药物的降脂治疗（研究前有6周的药物洗脱期）。在初始评价时，这些病人的颈动脉平均内膜中层厚度基础值相对较低。这一点可以看出，一部分病人可能已经从基础治疗中获益，再进一步降低CAIMT的余地不足。

　　2. 随访24个月，依折麦布+辛伐他汀和单药辛伐他汀两组病人的LDL分别达到了141.3±52.6 mg/dl和192.7±60.3mg/dl（分别下降56%和39%， P< 0.01），可见联合用药能够更好地降低LDL水平。但是到达终点时两组的总胆固醇（TC）和LDL水平仍然处于较高的水平，依然有很高的动脉粥样硬化风险。

　　3. ENHANCE研究的终点是影像学结果而并非临床转归。ENHANCE研究最重要的评价手段是通过数字化超声成像技术测定患者的CAIMT。研究人员基本上排除了超声精确性和质量控制对结果的影响，但是影像学研究本身对临床实践的指导意义就不如临床转归研究。正在进行当中的IMPROVE-IT研究则是以心血管事件为终点的临床研究，预计入选18000名患者，远远超过ENHANCE研究的人数，病人至少随访2.5年，其结果可以回答目前存在的关于依折麦布的有效性问题。

　　4. ENHANCE研究的入组病人是家族性高胆固醇血症的病人。其结果并不能延用至所有的高脂血症病人。毕竟家族性高胆固醇血症病人只占所有高脂血症病人的极小一部分，而且两者的病理生理学机制有一定的差异。目前有大量的临床数据支持降低LDL可以明显地改善临床预后。根据NCEP ATP-III指南，对于高危和中危患者，LDL应降低至100mg/dl以下，极高危患者则应低于70mg/dl。目前关于依折麦布的研究没有丝毫动摇他汀类药物的一线地位，ACC/AHA和NLA的推荐意见均指出，在大剂量他汀类药物治疗的情况下LDL仍然无法达标，或者患者不能耐受大剂量或小剂量他汀类药物时，可以考虑加用依折麦布。因此，对于临床常见的高脂血症病人，依折麦布的适应证并未改变。

　　5. 依折麦布的安全性也在ENHANCE研究得到了验证。联合用药组和单药辛伐他汀组病人的不良事件发生率和因不良事件而退出研究的病人比例均无显著差异。值得注意的是，研究中多数病人出现的药物不良反应可能同辛伐他汀相关（如丙氨酸氨基转移酶，ALT升高），结合此前依折麦布单药副作用与安慰剂类似，有理由相信依折麦布具有良好的药物耐受性。

　　由此可见，ENHANCE研究告诉我们的是依折麦布联合大剂量他汀类药物治疗可以更显著地降低血浆LDL水平，但是并没有更好地逆转家族性高胆固醇血症病人颈动脉内膜中层厚度。基于大量的研究证据，他汀类药物始终保持着高胆固醇血症治疗一线药物的地位，依折麦布则是他汀类治疗未能达标或者不能耐受时的合理选择。ENHANCE研究提出了进一步降低LDL是否能够改善临床终点的问题，我们期待着像IMPROVE-IT研究这样的大规模、以心血管事件为终点的随机对照研究的结果。相信这些临床试验可以回答ENHANCE研究中未能阐明的一系列问题。