普拉格雷反应不受基因多样性影响

发布于:2009-05-18 10:53

普拉格雷反应不受基因多样性影响

Prasugrel Unaffected by Genetic Variant Tied to Poor Clopidogrel Response

《欧洲心脏杂志》2009年5月9日在线发表的一项研究显示，患稳定性冠心病服用氯吡格雷的患者中，若起关键作用的酶P450基因功能缺失，则药物代谢活性水平降低，从而降低了抑制血小板的功能，但是功能缺失性基因并不会影响普拉格雷的活性代谢或抗血小板能力。

由瑞典Christoph Varenhorst医师主导的研究组，观察了98例来自一项大型研究的稳定CAD患者服用普拉格雷对比氯吡格雷的血小板抑制情况。对预先设计的队列患者（普拉格雷组51例，氯吡格雷组47例）进行基因分型。

对影响这两种药物代谢的6 CYP基因的48个变体，根据预测其对酶功能的影响进行分类。大体分成两类：一类是具有2个正常或接近正常活性的等位基因，另一类是存在至少一个功能降低的等位基因。特别关注CYP2C19等位基因，已显示它与氯吡格雷抑制血小板功能降低关系最密切。

无论采用何种检测方法，普拉格雷反应性均不受影响

在氯吡格雷治疗患者中，携带功能降低基因型的患者血浆活性产物浓度低于正常基因型患者（P = 0.0015）；而普拉格雷组患者的活性代谢产物与CYP2C19基因型无关。

此外，通过血管扩张刺激磷蛋白（VASP）和VerifyNow P2Y12进行联合检测发现，氯吡格雷治疗中，携带CYP2C19功能降低基因型的患者残余血小板活性显著高于正常基因型患者（P < 0.05）；而普拉格雷治疗组无差别。

研究者认为这些发现具有生物学意义，氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物，依赖细胞色素P450（CYP）酶转化为活性代谢产物，不同的是，氯吡格雷更依赖于单一的CYP酶（CYP2C19），而普拉格雷能够通过4种CYP酶中的任意一种进行代谢。

其他酶较不重要

对前体药物代谢相关的其他3个CYP基因（CYP2C9, CYP2B6和CYP3A5）进行多态性分析，发现基因型不影响活化产物的血药浓度。而且，由于P2Y12受体的抑制与两种药物的活化产物水平有关，所以基因型对血小板活性没有影响。

作者写到：“我们的发现证实了，活性代谢产物和血小板反应性的重要联系。”数据也支持CYP2C19等位基因功能降低使氯吡格雷组患者血小板活性增高，从而预示支架术后临床结果较差。

研究者说CYP2C19基因型的多样化，增加了噻吩吡啶类药物的复杂性，提示氯吡格雷反应性可能随种族而不同——功能降低基因型发生率变化很大，在白种人为20%～30%，而东亚人为50%～65%。另一方面，CYP酶功能多样性不会影响活化产物的生成，因为任何一种CYP酶都能够调节从前体药物转化到活性代谢产物的最终步骤。

PPI类药物的影响

CYP酶的活性也受合并用药所抑制，例如，之前的一项研究中，服用氯吡格雷双重抗血小板药物的患者，同时服用了奥美拉唑，结果血小板抑制作用显著降低，而且发展成为氯吡格雷无反应的几率是没有同服PPI患者的4.31倍。新近MedCo研究（Aubert RE. Circulation. 2008;118:S815）中，同时服用氯吡格雷和PPI药物的患者，发生心脏事件的几率要高于单纯服用氯吡格雷的患者。

美国Neal S. Kleiman医师说，这篇论文没有增加太多新的知识，“但是很高兴看到普拉格雷的数据符合以往报道的情况。”

但是，一项有趣的发现，Kleiman说，是给予负荷剂量氯吡格雷2小时后，正常的和功能降低的基因型患者的血小板抑制功能没有太大差别，Kleiman说：“这令人惊讶，因为氯吡格雷通常在2小时后作用达到峰值。可能的提示是，当药物浓度达到饱和时，代谢发生转移，（至少部分地）转移到其他不依赖2C19的途径。也许可通过增加药物的维持剂量来解决问题。”他强调以上观点都是猜测性的，而且，在细胞色素家族存在许多可能影响药物代谢的多态现象，但是对2C19关注最多，因为大约25%的人群具有这种基因多态性，而其他相关细胞色素酶基因变异的频率更低。

导致氯吡格雷抵抗的多种原因

Kleiman说，临床医生会如何看待日渐增多的抗血小板药物反应性的基因基础，目前还不清楚。增加氯吡格雷剂量的证据是混合性的。而且，这项研究应用600mg负荷剂量，再用更高的剂量可能无效，“因为600 mg～900 mg时药物吸收已经达到饱和，增加更多的剂量也无济于事。”

能否通过改服普拉格雷来避开这个问题？很难回答！“我认为很大程度上要依靠对患者危险因素的评估：高危患者只要不发展成为出血高危，就可以较长时间地服用普拉格雷，而低危患者服用氯吡格雷就可以。”他说，替代策略可能是初始让患者服用普拉格雷，然后，在支架血栓形成的高危期过去之后，再转向氯吡格雷。Kleiman预测，今后如果基因芯片价格降低的话，药物反应基因分型将会逐渐普及。

研究细节

普拉格雷组患者服用60mg负荷剂量、10mg维持剂量，而氯吡格雷组患者服用600mg负荷剂量、75mg维持剂量。分别测量样本氯吡格雷和普拉格雷活性代谢产物的血药浓度，测量时间为负荷剂量给药后30分钟及1、2、4和6小时，维持剂量分别在第2, 14和29天的给药后30分钟和1、2和4小时检测。