新的抗血小板药物替格雷洛可能挑战氯吡格雷和普拉格雷

New antiplatelet ticagrelor could challenge clopidogrel, prasugrel

       阿斯利康制药公司公布了新型口服抗血小板药物替格雷洛（Brilinta）对比氯吡格雷（Plavix）治疗急性冠脉综合征（ACS）患者疗效的重要三期试验结果。制药公司将在今年第四季度提交上市申请，种种迹象表明新药可能对氯吡格雷和待批准上市的药物普拉格雷构成威胁。

       三期临床试验的所有细节，将在今年夏天巴塞罗那召开的“欧洲心脏病学”会议上公布。阿斯利康制药公司称，PLATO试验（血小板抑制和患者结果）显示，替格雷洛在预防心梗（MI）/卒中/心血管死亡事件方面比氯吡格雷更有效。

       Paul Gurbel医师是PLATO的研究者之一，但是不参与最终结果的公布。在“心脏在线”的采访中，他对替格雷洛是氯吡格雷和普拉格雷的强大竞争药物的说法给予了解释。

       抗血小板药物领域的有力竞争者——替格雷洛，是有前景的畅销药物：截至去年统计，氯吡格雷是世界第二大销售药物，全球销售额高于800,000$。但是，专属产权的氯吡格雷已经在欧洲上市，并有望几年内在美国上市，这将使竞争更加激烈。但是，由于许多患者对氯吡格雷治疗无反应，若新药如普拉格雷和替格雷洛获批上市的话，将使这一部分患者获益。

       Gurbel强调，与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格雷洛不是噻吩并吡啶类药物，它作用机制独特，其作用是可逆性的。二期研究“显示替格雷洛有效，且大出血事件也并不比氯吡格雷高。三期试验是否也是如此？如果是的话，这将成为治疗方法的重大进步！”但是，有两个潜在的障碍值得注意，Gurbel强调：一个是替格雷洛需要每天服用两次，而氯吡格雷和普拉格雷为每天服用一次；另一个问题是，曾有二期研究报道说替格雷洛具有导致呼吸困难的副作用。

       探究替格雷洛更加有力的抗血小板作用

       新近即将发表的比较900例ACS患者服用替格雷洛和氯吡格雷12周疗效的二期试验显示，替格雷洛的血小板抑制水平几乎是氯吡格雷的两倍。两药在严重出血方面没有差异，但是替格雷洛组患者小出血事件增加。Gurbel说：“如果我们将P2Y12抑制剂力度发挥到最大，那么最大的顾虑将会是出血风险！”他认为PLATO结果将有助于明确替格雷洛应用P2Y12抑制剂的范围。

       PLATO的试验设计于2009年4月发表于《美国心脏杂志》，这是一个国际、随机、双盲、事件驱动试验，入选ST段抬高ACS入院拟行直接PCI治疗及非ST段抬高ACS入院患者，共18,000例。给予负荷剂量替格雷洛180mg或氯吡格雷300mg后，患者服用替格雷洛90mg日2次，或氯吡格雷75mg日1次，治疗6到12个月，同时服用阿司匹林，采用双盲、双模拟形式进行研究。Gurbel强调，试验允许医生在PCI术追加300mg氯吡格雷，而这是TRITON-TIMI 38研究（比较普拉格雷和氯吡格雷）所不允许的。

       该研究的一级终点是首次发生心血管原因死亡、MI或卒中的时间。主要安全性变量是PLATO定义的严重出血。PLATO的所有结果将在巴塞罗那公布，公布者可能是执行委员会主席之一——Lars Wallentin医师或Robert Harrington医师。

       替格雷洛的可逆性作用可增加用药灵活性

       二期研究发现，进行CABG术的患者服用替格雷洛，停药后1～5天出血率低，这一点值得重视，“由于替格雷洛与P2Y12受体可逆地结合，所以当血小板功能恢复时，患者出血率也随之降低。”如果研究结果得到肯定，可逆性药物替格雷洛（半衰期12小时）将会使P2Y12抑制剂的应用更加灵活。“医生可以对所有就诊的ACS患者应用替格雷洛，当患者要进行CABG术前血管造影时停用该药，以免使患者为CABG 术等待5天（目前指南推荐）。同样，对于ACS后慢性疾病患者的治疗，可以更灵活地选择其他类型的择期手术。”

       Gurbel还主导了其他两个研究替格雷洛的二期试验，至今尚未公布结果：一是ONSET/OFFSET试验，观察替格雷洛的药代动力学，他将向今年底召开的AHA会议提交一篇试验摘要；另一项研究是RESPOND试验，观察替格雷洛在氯吡格雷抵抗患者中的应用，他正在起草这个试验的文稿。   

       副作用或者每日2次的剂量妨碍替格雷洛的应用？

       Gurbel说，已有二期试验报道过该药致呼吸困难的副作用，“特征描述得不好，可以看到呼吸困难发生率高于氯吡格雷，但这是自限性的且没有导致停药。我们将通过PLATO研究明确问题的严重性，我推测这在临床上不重要，但是为时尚早还不能得出结论。”至于每日两次的剂量，Gurbel说“我认为这不是严重缺点，这样的剂量使得它的出血风险低于普拉格雷，同时二者有效性相同。我认为不必因这一点限制药物的应用。”

       普拉格雷已经批准在欧洲应用，并由美国FDA顾问小组推荐批准，但是由于其出血风险高于氯吡格雷而仍有许多顾虑。

       Gurbel说，“PLATO试验有望成为首个研究P2Y12受体更强抑制剂的研究，替格雷洛抗血栓效果更好却没有增加出血风险。如果试验结果如预期所料，那么它将是史无前例的药物，最终将影响普拉格雷的临床应用。”

       原文：http://www.theheart.org/article/969721.do

       《医心评论》刘瑞琦 编译 马秀芹 校对