正确对待药物洗脱支架：5年真实世界随访

Getting real with drug-eluting stents: 5-year follow up of a real-world cohort

       冠脉支架的出现将冠状动脉疾病治疗带入了一个全新的时代。对支架血栓和支架内再狭窄的过度忧虑使得冠脉内支架的使用受到了限制。一些中心报道10%接受裸金属支架（BMS）治疗的患者发生急性血栓。手术的进步和抗血小板治疗策略显著减少了支架血栓的发生率。然而，再狭窄仍然是一个棘手的问题——发生率高达15%~40%。

       在很大程度上，药物洗脱支架（DES）成功的解决了再狭窄的问题。DES最初的成功在于迅速被临床接受。很多试验证实DES显著降低支架内再狭窄及对再次手术率。许多情况下，DES在很多重要试验发表之前就已经开始应用了；约一半用于非标签适应证。

       尽管DES显著降低了对于再次手术率，长期随访使晚期支架血栓的问题重出水面，可能与支架贴壁不良、局部过敏、和（或）动脉修复延迟有关。大型多中心注册研究报道了DES置入后4年累积支架血栓发生率约为3%。多达20%的支架置入后“非常晚”或1年后发生支架血栓。西罗莫司（SES）和紫杉醇洗脱支架的大型随机试验中，重新调整后的支架血栓发生率与裸金属支架无异。然而，当随机研究入选的是小血管、糖尿病或急性心肌梗死（MI）患者，DES晚期血栓危险稍有增加但很显著。而且，尽管发生率有限，但急性血栓发生常常导致不良后果。大量“真实世界”经皮冠脉介入治疗后患者的数据使DES的整体安全性受到怀疑。DES的使用率开始戏剧性下降，很多人想知道DES的安全性是否被充分的评价。

       一些随机数据和观察性研究发现不同也许可以用“适应证”和“非适应证”来解释。一项研究仅观察非适应证患者应用DES的晚期血栓。因此，当随机研究中适应证应用DES的则显示了其安全性的同时，也对于周围非适应证狂热的应用DES感到忧虑。

       随着对晚期血栓事件的密切关注，美国食品药品监督管理局（FDA）2006年召开会议，试图解决这些问题。FDA要求随机试验以及注册研究的患者随访5年收集真实世界的应用数据。很多研究旨在帮助临床医生驾驭支架血栓和再狭窄危险或药物洗脱支架的益处。非适应证应用药物洗脱支架的晚期结果已给予特别关注，真实世界的研究长期随访结果值得期待。

       在该杂志上，Goy等提供了一项研究，该研究按照FDA的要求随访5年。这个前瞻性群组研究描述了真实世界中最长的随访数据。研究者对2002年344例SES治疗患者连续随访。患者在瑞士3个转诊中心之一进行经皮冠状动脉介入治疗，很可能反映了大量的复杂冠脉介入治疗。20%的患者有急性冠脉综合征，19%有糖尿病，15%既往有冠脉搭桥手术史；约25%因≥1个非标签适应证治疗。结果，临床随访率98%，任何标准的长期观察性研究值得表扬。

       结果是很令人鼓舞的，在5年的随访过程中，SES表现出了持久的益处，特别是降低靶病变血管重建（TLR）和再次手术率。在这个研究中，26例患者（8%）完成随访至其死亡，26例患者（8%）进行临床驱使的TLR。根据标准的定义，仅2%的随访患者诊断为复发MI。

       Goy等报道的发生率与之前的数据相似，表明了SES长期的持久性。RAVEL研究入选了238例患者，应用SES或BMS，同样随访5年。SES组5年死亡、MI和TLR的发生率分别为12.1%, 8.9%和10.3%（与BMS相比，vs 7.1%, 6.9%和 26.0%）。4个SES主要随机试验综合分析4年报告的发生率相似。

       研究者还提出“追赶”现象的问题，表明多数BMS在1年内发生靶病变相关事件，而SES TLR的风险低但随着时间的推移而持久存在。研究者注意到随访5年多群组中TLR风险同样持续存在。然而，尽管TLR风险持续存在，5年时总TLR风险低推翻了追赶现象。此外，SIRIUS和TAXUS应用患者4年随访TLR持续降低，证实获得的随访数据不大可能发生追赶现象。

       至于安全性，Goy等报道SES在长期随访过程中似乎很安全。根据美国学术研究联合会的定义，12例患者发生支架血栓，6例被确定，1例为很可能，5例为可能，发生的总几率为3.6%。只有1例在手术后1年多发生血栓。假定随时间推移发生率相同，他们计算了每年支架血栓的发生率约为0.4%。支架血栓死亡率多数受可能支架血栓或手术后30天“不明原因的死亡”的驱使。这些结果与新近的报道相似，8146例患者随访4年中192例发生支架血栓，累积发生率为3.3%，每年发生率0.4%~0.6%。相反，最初的随机试验中1年-4年间支架血栓累积发生率为0.4%~0.6%。很可能是因为这些试验中入选的是选择性人群，这强调了临床试验需要提前制定支架血栓的临床终点。

       研究者承认，研究固有的设计受到限制。首先，作为描述性研究，没有比较组。尽管发生率与其他试验相似，并且较其他试验BMS组低，但安全性没有直接说明。虽然研究者认为每年支架血栓发生率0.4%很安全，但一个决策分析模型表明即使这个有限的风险也有可能倾向于选择BMS。其次，人群特征与其他观察性研究相似，在美国患者应用DES还应谨慎。在瑞士，该研究利用义务基本健康保险系统，药物的花费作为上线。因此，药物（如氯吡格雷）的使用和依从性会更好。而且，非适应证应用DES的比例低于其他注册研究。这解释了观察到的DES的安全性。第三，随访很困难，数据容易受回忆偏倚影响。

       研究者还承认，研究虽然是目前为止最大型的，但是仍受其分类限制。这些降低仅围绕报道的终点进行评估。随访中即使是很小的变化都会导致发生率显著的改变。例如，350例患者中340例获得随访信息。假设小型研究对所有患者进行了随访，支架血栓发生率约3.5%（2.0%为确定的/很可能的），反之，如果这些患者都有支架血栓，其发生率可能高达5.1%（3.7%为确定的/很可能的）。也就是说，这些数据与如此大的群组和综合分析4年随访的结果相一致。

       最后，小型研究能帮助描述事件患者的特征，这经常是假设发生的。除急性MI、糖尿病和支架长度以外，过早的停用氯吡格雷可能是支架血栓的显著危险因素。不管其分类，该研究发现2例患者确定有支架血栓抗血小板治疗一周内停用了氯吡格雷。

       目前仍有很多问题没有答案。DES双重抗血小板治疗的角色（最佳治疗时期）是什么？新一代DES改变危险/益处率？Goy的文章为这些由来已久的问题提供了答案。幸运的是，成百万的患者可以应用DES，5年的数据表明，关于DES的安全性和有效性，真实世界鼓励应用DES是合理的。

      来源：http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(09)00131-8/fulltext

       《医心评论》邢君翻译 陆卫校对