Good news continues for ticagrelor in PLATO STEMI subanalysis

         血小板抑制剂和患者预后（PLATO）试验中近8500例ST段抬高MI（STEMI）计划行PCI的患者结果显示，抗血小板药物替卡格雷（阿斯利康）优于氯吡格雷。在美国心脏协会2009科学年会的最新临床试验分会上报道了PLATO试验预定亚组分析的结果，这与夏天在巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会上报道的PLATO研究结果相呼应。

         不同于氯吡格雷和其他新的抗血小板药物，仅被批准使用的普拉格雷（Effient, 礼来/第一制药），替卡格雷不是噻吩吡啶类药物，尽管它有每日两次给药的缺点，但它的作用机制还是很独特的，它的作用机制是可逆的。

         Gabriel Steg (比莎-克劳德贝尔纳医院，巴黎，法国)博士公布了最新的STEMI发现，称该结果已经非常明确：“我们相信替卡格雷可能成为STEMI试图行直接PCI的患者治疗新的监护标准。”

         研究讨论者Lisa K Jennings博士 (田纳西大学卫生科学中心，孟菲斯)表示，PLATO STEMI研究结果可能有很多种解释。她解释称，替卡格雷，不同于噻吩吡啶类药物氯吡格雷和普拉格雷，它不是前体药物，因此较噻吩吡啶类能够较快的起效且变异性较少。它能产生较强的血小板抑制作用，特别是在早期，而且它是可逆的，可能在减少出血方面有优势。

         她告诉heartwire：替卡格雷“按照药物可能的使用方法以及在可逆和不可逆药物之间的分化，确实改变了远期结果，因此它是完全不同的一种药物。”然而，她指出，替卡格雷每日两次的给药使人担忧药物的依从性。

         当PLATO试验首次公布，且一个月后的TCT会议上公布了PLATO亚组结果的时候，关于替卡格雷如何适用于临床有很多讨论都证明它的作用跟预期的一样。作为抗血小板领域的一个潜在的竞争对手，替卡格雷是一个潜在的畅销药物：去年，氯吡格雷是世界上第二大畅销药物，全球收入超过$80亿。专家分析称，替卡格雷很有前途，但是每日两次的给药可能产生依从性问题；他们还指出，费用可能在治疗选择上起到非常大的作用，因为氯吡格雷即将失去专利保护。

         避免主要临床终点而需要治疗的病例数是59

         在PLATO STEMI试验中，8430例计划接受直接PCI的STEMI患者PCI期间随机接受180mg替卡格雷，之后90mg每日两次持续6-12个月（n=4201）或300mg氯吡格雷，PCI时额外多服用300mg氯吡格雷，之后每日75mg持续6-12个月（n=4229）。所有的患者还接受每天的阿司匹林治疗。患者中75%置入支架，其中大部分还是裸金属支架。

         替卡格雷组心血管事件较少，主要终点（MI、卒中或血管死亡）显著减少15%，替卡格雷与氯吡格雷相比（危害比0.85；p=0.02），无论应用何种出血定义，主要出血并发症并未增加。Steg说，需要替卡格雷治疗以避免一例主要终点事件的病例数在STEMI亚组中为59。他指出不管患者接受氯吡格雷的负荷剂量是多少（300mg或600mg），结果始终一致，并且三分之一的受试者接受大剂量氯吡格雷。

         服用替卡格雷的STEMI患者与服用氯吡格雷的患者相比，确定的支架血栓也显著降低，MI也一样。

         总的来说和PLATO试验（替卡格雷vs.氯吡格雷全因死亡和心血管死亡显著降低）相比，尽管STEMI亚组中两种药物在心血管死亡方面没有显著差异，STEMI患者服用替卡格雷vs.氯吡格雷，全因死亡率减少18%（p=0.04）。

         PLATO STEMI结果

    
   
         Steg发现，“这些不同（在全因死亡中）随着时间而增加，两治疗组接受最好的治疗均可观察到。迄今为止，这将该研究和该药物与其他抗血小板药物研究相区分。我们没有遇到在心血管护理中经常发生的全因死亡减少，这在所有试验和STEMI试验亚组中是强有力的结果。这是新的发现，数量上很重要，可能有很多种解释。”

         Steg指出，除了出血外，在其他不良反应方面，替卡格雷与氯吡格雷相比，呼吸困难较多见（12.9% vs 8.3%; p<0.0001），但是因此不良反应而终止用药的很少（0.5% vs 0.1%; p=0.0003）。STEMI患者心动过缓相关事件治疗组间没有显著差异。

         腺苷拮抗剂可能影响死亡率和呼吸困难

         Steg在记者招待会时进一步讨论死亡率：“当然，这可能是因为意外——尽管统计数据显示这个可能性很小。第二个可能性是由于与氯吡格雷相比，出血量减少或至少没有增加出血量。第三，这些患者随机分配相对较早，有些是在ACS治疗的上游，因此，它与以往的研究如TRITON-TIMI 38试验（普拉格雷）有很重要的不同，TRITON-TIMI 38试验的患者首次进行血管造影，之后区分出哪些患者应该进行PCI，随后再进行随机分配。

         “最后，最具推理性也是最诱人的死亡率降低方面是替卡格雷可能并不是唯一的血小板抑制剂；它是一种腺苷拮抗剂，在结构上与腺苷很相似，它改变红细胞对腺苷的重吸收，这或许能够解释替卡格雷的一些不良反应如呼吸困难和心动过缓。

         虽然这可能导致不良反应的发生，但是这也可能产生好的作用，Steg继续说，尽管他告诫称这是“非常不确定的”。

         Steg说，在扩大观察替卡格雷引起的呼吸困难后，“它是轻微的，可早期发现，很短暂。事实上，这与我们在腺苷治疗非侵入性扫描时所看到的相似。在观察替卡格雷肺部形态或肺功能实验方面没有异常”，他补充说，“医生和患者将习惯这些。它才是真正的不良反应，但是是轻度的、短暂的，而且是可逆的。”

         为什么替卡格雷的作用在北美不是很明显？

         Steg在最新临床试验公布后的小组讨论中说，还有一些关于地理区域的讨论：PLATO试验入选的北美患者，18,000例患者中约有1800例。尽管在PLATO STEMI试验中差别不具有统计学意义，但是当达到危害比时会偏向不好的一边。

         北美是PLATO试验的一个地区，此处阿司匹林的应用剂量较大，325mg每天，因此这或许能够解释这些发现，他说，或者可能是因为北美患者体重或体重指数（BMIs）不同。但是，Steg补充说，“依我个人之见，我觉得这很大程度与意外有关。”

         PLATO试验的研究者Robert Harrington博士 (杜克大学医学中心，达勒姆，北卡罗来纳州)表示，这是“很复杂的”，“我们将通过不同的方法解决：首先将进一步对PLATO进行分析，这已经在进行了。第二是进行机械性工作来观察生物学是否可以合理解释这些问题。最后，在未来的替卡格雷临床研究中，更多的入选北美的患者以便更好的理解其中的原因以及与其他区域的关系。”

         专家们普遍很乐观

         在记者招待会后被heartwire问及的专家对于PLATO STEMI试验中替卡格雷非常乐观。

         David P Faxon 博士(布莱姆妇女医院，波士顿，马萨诸塞)称此药“非常令人印象深刻”，但是他很有兴趣看到在CURRENT OASIS-7试验中替卡格雷与600mg负荷剂量、150mg维持剂量的氯吡格雷相比结果如何。

         TRITON-TIMI 38试验主要研究者Elliot B Antmann博士 (布莱姆妇女医院，波士顿，马萨诸塞)称，替卡格雷的可逆性“对于将行搭桥手术的患者来说，与氯吡格雷相比具有明显的优势，，因此，这可能是该药物最吸引人的地方。”然而，他担心替卡格雷每日两次给药将影响依从性。

         早上记者招待会的主持人Clyde Yancy 博士(德克萨斯西南大学，达拉斯，德克萨斯)称，“我将继续关注氯吡格雷的数据。它是有效的药物，既往已经证实对于已知的适应证不只一种有效药物，心衰就是一个恰当的例子，有多种ACEI和β受体阻滞剂。”

         Faxon也表示，费用无疑是一个问题：“如果氯吡格雷比预期的更早成为普通的药物，它将比普拉格雷或替卡格雷便宜。”他暗示，“当你非常需要的时候，略贵的药物你可能在短期使用，之后用药物维持（如氯吡格雷），这样将会更便宜。“

         但是Antmann说：“很多人建议应用普拉格雷。我强烈反对这种做法，很大程度上是因为费用，也可能是担心出血风险。但是这从来没有被验证过。”他说，“假设如果患者服用替卡格雷之后改为氯吡格雷，他们将保持很好的曲线，但是我们没有理由相信这是一个事实；你可能改变了曲线的类型。”

         来源：www.theheart.org

         《医心评论》邢君 翻译 孙奉涛 校对