JCHF: Are low doses of carvedilol effective in heart failure?

        在日本慢性心衰（JCHF）试验中日本心衰患者每日应用2.5mg、5mg和20mg卡维地洛的临床结果没有差异。

        美国心脏协会2009科学年会上Masatsugu Hori 博士(大阪癌症和CVD医疗中心，日本)公布了该试验结果。

        Hori总结称，“极低剂量卡维地洛（每日2.5mg）可能对日本心衰患者有效。”但是一些专家警示，从该临床试验中无法得到任何结论，因为它对临床结果显示的任何效用都不具有权威性。

        试验的指定讨论者Marco Metra博士 (布雷西亚大学，意大利)表示：“该试验规模太小，以至于不能提供任何肯定的答案。对于临床意义来说，我们需要观察具有15%差异的剂量间事件发生。为了达到这个目标，试验应该入选超过3000例患者并发生1000例事件。但是该试验仅入选了364例患者，仅有74例事件发生。”

        为什么试验提前结束？

        不过，尽管缺乏权威性，但是该试验由于各组间临床结果没有差异，因此数据安全监测委员会提早终止了该试验。

        三个联合主席对于公布的JCHF研究结论表示震惊。Karl Swedberg 博士(哥德堡大学，瑞典)发表评论说，“终止该试验是不科学且不道德的。” John Cleland 博士(赫尔大学，英国)说：“这是心衰领域重点问题之一。鉴于我们为成千上万的患者开处方使用这种药物，但是我们仍然不知道最佳剂量是多少，非常遗憾他们没有进行更大规模的研究。” Milton Packer博士 (德克萨斯大学西南医疗中心，达拉斯)说：“终止该试验是没有根据的。入选患者数量低使得该试验没有任何意义。”

        “这是心衰领域重点问题之一”

        对于该研究的背景，Hori解释说，基于大规模临床试验结果，在美国推荐50-100mg的卡维地洛。但是在日本，人们认为β受体阻滞剂更有效，所以，他们倾向于应用低剂量。以往的研究如MUCHA研究建议在日本患者中每日20mg的剂量是有效的，基于此每日20mg是日本的推荐剂量。但是在实践中，医生往往使用更低剂量——在日本卡维地洛每日平均剂量7.5mg，而在美国每日平均剂量为40mg。

        Hori发表评论说：“在JCHF研究中，我们没有显示出与我们测试的三种剂量的临床事件有任何差异。我们发现心率和脑钠肽（BNP）水平降低与比射血分数要好的替代物的结果有相互关系。所以，我的建议是，对于日本人群，至少开始时每日使用2.5mg，之后基于心率和BNP的降低再调整剂量。如果2.5mg的剂量能够使这些结果很好的下降，就不需要给予大剂量。我们的数据显示大剂量不会增加额外临床益处反而会导致不良反应。”

        日本人群对β受体阻滞剂更敏感

        他补充说，该观点可能对其他人群也适用，但是不同种族对于β肾上腺素受体的敏感性可能不同。Hori说，“在日本人群中，β受体拮抗剂治疗高血压仅给西方人群应用剂量的一半，因此日本医生认为日本人可能对β受体阻滞剂更敏感。心衰中也是一样。”这可能是基因效应，仍有观察β肾上腺素受体在不同人群的多态性的研究正在进行中。

        JCHF试验的364例患者NYHA分级为2-3级心衰，随机给予卡维地洛每日2.5mg、5mg和20mg。8周后剂量上调，患者仍然维持目标剂量48周。之后平均随访3年。

        结果显示主要终点——混合死亡和/或心衰住院——三组间无差异，但是较大剂量组不良反应增加。

        JCHF结果

      
   
    
        心率和BNP是否能指导剂量调节？

        所有三个剂量与左室射血分数（LVEF）显著增加有关。心率和BNP均显示剂量相关性降低。研究中LVEF增加与主要终点降低无关，但是与心率和BNP降低有关。Hori指出，“我们研究的另外一项重要发现是，心率和BNP的降低可能是长期获益的预测因子。”

        对于这个问题，Swedberg发表评论说，“我们也利用心率来指导药物剂量，但是这不应该是我们的主要目标。没有很好的数据表明心率是临床事件的可靠替代品。因此我们主要关注的是剂量的调节，这在大规模的试验中已经显示出肯定的益处。”

        他补充说：“该试验的另外一个局限性是，没有任何一种剂量与安慰剂进行可靠的结果对比研究，因此我们根本不知道任何一种剂量在临床活动中是否有效。我们应该在安慰剂对照试验中应用不同水平的药物剂量显示其有效性。因此，研究的问题在于权威性不足，从该研究中无法得到任何临床信息，即使对于日本患者。”

        Packer倒不是很担心没有安慰剂对照。“我们有25mg卡维地洛与安慰剂对比的数据。20mg的剂量并不是一个转变。如果该研究入选更多的患者我倒是很高兴。”

        来源：www.theheart.org

        《医心评论》邢君 翻译 孙奉涛 校对