复旦大学附属中山医院心内科 上海市心血管病研究所 葛雷 博士

                                        
　　随着药物洗脱支架（DES）的广泛应用，人们在关注其有效性的同时，也在不断关注其安全性。最近在ACC上公布的BASKET-LATE研究结果更加引起了广大学者对DES支架内血栓的极大关注。

1. 支架内血栓的分类和定义
　　根据支架内血栓形成时间的不同，支架内血栓可以分为：急性（术后24小时内）、亚急性（术后1-30天内）、晚期（术后30天-1年）和迟发晚期血栓（Late late stent thrombosis）（术后1年）。除冠脉造影指标以外，一些临床相关事件如心肌梗死和死亡也用于判定是否发生支架内血栓。根据目前的文献报道，急性和亚急性支架内血栓定义为：冠脉造影证实靶血管闭塞或者出现血栓、死亡（心源性或全因性死亡）、心肌梗死（在有些研究中仅包括Q-波心肌梗死）。必须指出的是不同临床试验所采用的支架内血栓的定义不同，尤其是晚期支架内血栓的定义更是如此。毋庸置疑，目前所采用的支架内血栓的定义都存在一些难以克服的缺陷，由于不可能对所有怀疑发生支架内血栓的患者进行冠脉造影或者病理检查来确认是否发生该事件，大部分患者只能通过临床事件来判别，因而在大多数情况下我们可能高估了DES支架内血栓（尤其是晚期支架内血栓）的发生率。

　　为了尽可能避免这一缺陷，最近发表的SIRIUS 2年随访研究中，作者对既往使用的支架内血栓定义进行了部分修改，使得DES晚期支架内血栓的定义更为严格：（1）肯定性晚期支架内血栓（Definite late stent thrombosis）：介入治疗术30天以后发生的和靶血管相关的心肌梗死，冠脉造影证实靶病变部位闭塞或者出现血栓，并且在术后和发生血栓事件这一时间段中没有对靶血管进行过血运重建术;（2）可能性晚期支架内血栓 （Possible late stent thrombosis）：介入治疗术30天以后发生和靶血管相关的心肌梗死，并且在术后和发生血栓事件这一时间段中没有对靶血管进行过血运重建术，无冠脉造影资料确认靶病变部位闭塞或者出现血栓；（3）不能除外性晚期支架内血栓 （Cannot exclude late stent thrombosis）：介入治疗术30天以后患者猝死，并且在术后和发生血栓事件这一时间段中没有对靶血管进行过血运重建术，无法确认“罪犯”病变（如非靶血管相关的心电图改变或者尸检证实靶血管通畅）。

2. DES支架内血栓的发生率
　　Moreno等人对10个随机研究进行汇总分析，结果发现，DES（CypherTM和TaxusTM）血栓总发生率为0.6％，与金属裸支架（BMS）相似（0.5％—1.9％）。尽管很多学者对紫杉醇的致血栓性表示担忧，但在该研究中并没能发现CypherTM和TaxusTM支架内血栓的发生率有统计学差异（0.57％ vs 0.58%，P=1.0）（表1）。同样最近发表的REALITY研究也未发现支架内血栓发生率在两种DES间有统计学差异，尽管支架内血栓总发生率在TaxusTM支架组有升高的趋势（图1）。必须指出的是在这些随机研究中入选患者有严格的排除标准，在这10个研究中并没有入选诸如肾功能不全、左室射血分数（LVEF）<25％—30％、急性心肌梗死患者，也没有入选开口病变、分叉病变、无保护左主干病变和严重成角钙化病变，而这些患者或病变在日常工作中占很大的比例。2005年Iakovou等人对德国和意大利两个国家三个中心的患者（不包括急性心肌梗死患者和急性支架内血栓形成患者）进行了回顾性分析，发现DES亚急性和晚期支架内血栓的发生率在各种病变及患者中总发生率（1.3％）和金属裸支架相似。与REALITY研究相似，在这个回顾性分析中尽管发现TaxusTM支架组血栓发生率有增加的趋势，但并未达到统计学差别（SES vs. PES：0.8％ vs. 1.7%，P＝0.09）。

表1：10个随机研究中DES支架内血栓发生率

研究名称	支架内血栓发生率（%）	支架长度 (mm)	支架长度／病变长度	随访时间（月）	平均参考血管直径（mm）
RAVEL	0	18.0	1.88	12	2.60
SIRIUS	0.4	21.5	1.49	12	2.80
E-SIRIUS	1.1	23.0	1.70	9	2.55
C-SIRIUS	2.0	26.2	1.80	12	2.65
ASPECT	0	15.0	1.35	6	2.94
ELUTES	0.7	16.0	1.48	12	2.90
TAXUS-II	0	15.0	1.40	12	2.99
TAXUS-II	1.1	15.9	1.52	12	2.75
TAXUS-IV	0.6	21.7	1.58	9	2.75
TAXUS-IV	0.4	19.8	1.69	9	2.85

 图1：REALITY研究支架内血栓发生率 （12个月）
PES：紫杉醇药物洗脱支架    SES：雷帕霉素药物洗脱支架    ST：支架内血栓

　　在Iakovou的报道中亚急性支架内血栓的发生率为0.6％，晚期支架内血栓的发生率为0.7％（SES vs. PES: 0.5% vs. 0.8%, P=0.3）。与之相似，e-CYPHER注册研究分析了15,157例SES置入患者，发现SES支架内血栓的发生率为0.87％，其中急性血栓发生率为0.13％，亚急性血栓发生率为0.56％，晚期血栓发生率为0.19％。亚急性支架内血栓多发生在支架术后1—3个星期，但更常发生在第1个星期，晚期支架内血栓易发生在支架术后3个月。Kuchulakanti 对38例（1.27％）经冠脉造影或尸检证实的DES支架内血栓的患者进行分析，结果显示亚急性支架内血栓最常发生在术后8.9±8.5天，晚期支架内血栓常发生在术后152.7±100.4天。

　　2006年ACC会议上Pfisterer报道了BASKET-LATE研究的结果，该研究入选了826例患者（DES：n=499，BMS：n=244），所有患者均在术后6个月后停用氯匹格雷，然后继续对这些患者随访12个月，结果显示尽管两组间严重心脏不良事件（MACE）的发生率没有显著性差异，但DES组患者非致死性心肌梗死和心源性死亡/非致死性心肌梗死的发生率明显高于BMS 组（图2）。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 图2： BASKET-LATE研究结果
BMS：金属裸支架    DES：药物洗脱支架

　　该研究结果公布以后立刻引起了广大学者的关注：尽管在这个研究中并没有发现两组患者间支架内血栓发生率以及血栓事件发生率有显著性差别，也没有报道支架内血栓发生率在SES和PES之间是否存在统计学差别，但是该研究提出的DES迟发晚期支架内血栓问题非常值得进一步深入研究。

　　目前有关DES迟发晚期支架内血栓的研究较少，其发生率仍不明确。Ong 等人曾对2,006例置入DES的患者进行为期1.5±0.5年随访，其中8例患者（0.35％）出现晚期支架内血栓 （SES：术后2，25和26个月；PES：6，7，8，11和14.5 个月），在这个研究中，3例患者为迟发晚期支架内血栓。由于裸支架时代抗血小板的治疗策略（给药方式、种类和持续时间）以及介入治疗方法（如血管内放射治疗）和现在有很大不同，因此DES迟发晚期支架血栓是否一定高于BMS这一焦点问题目前仍属未知。两个月前，Weisz报道了SIRIUS 2年的随访结果，与BMS相比，SES并未增加迟发晚期支架内血栓的发生率（表2）。在PCR 2006会议上公布了Endeavor I 3年随访结果和Endeavor II 2年随访结果，但由于这两个研究入选的病例并不包括临床上常见的复杂病变（如分叉病变、开口病变、无保护左主干病变、严重钙化病变等），因此目前对DES迟发晚期支架内血栓做任何结论都可能显得为时过早。

表2. SIRIUS 2年随访结果：支架内血栓

	早期ST		晚期ST				汇总		P值
	0-30天		31-360天		361-720天		0-720天
	SES	BMS	SES	BMS	SES	BMS	SES	BMS
肯   肯定ST （（ （%）	0.2	0.2	0.2	0.6	0.2	0	0.6	0.8	0.723
可   可能ST 　 （％ （％）	0	0	0	0.2	0	0.2	0	0.4	0.246
不   不能除外ST ％　 （％）	0	0	0.2	0.2	0.2	0.2	0.4	0.4	0.2144
总S     总ST发生率       （％）	0.2	0.2	0.4	0.4	0.4	0.6	0.9	1.5	0.1136

3. DES支架内血栓形成的机制
DES支架内血栓的形成机制较为复杂，既有可能和病变特征有关，也有可能和手术者释放支架的技术有关，同时患者的基本病情以及患者对双重抗血小板药物治疗的依从性在DES支架内血栓的发生过程中也起着非常重要的作用（表3）。近来随着对DES的广泛应用和研究的深入，DES涂层对支架内血栓发生所起的作用也越来越引起关注。

3.1 早期（急性和亚急性）DES支架内血栓形成的可能机制
　　一般而言，急性支架内血栓可能和支架未完全覆盖冠脉夹层、病变或者冠脉壁形成血肿有关。而亚急性支架内血栓形成的机制较为复杂，上述各种影响因素均有可能参与该过程。目前已知，亚急性支架内血栓的预测因素包括过早停用双重抗血小板药物治疗、肾功能不全、分叉病变、糖尿病、LVEF低下。另外在一些研究中发现支架长度也是急性、亚急性支架内血栓的预测因子之一，支架长度每增加1mm，支架内血栓的危险性增加1.03倍。

　　必须强调的是目前很多研究都证实了过早停用双重抗血小板药物在支架内血栓形成的重要作用，尤其是在分叉病变使用Crush技术时。因此对于置入DES的患者，坚持双重抗血小板治疗非常重要。尽管BASKET-LATE研究在几个月前就给我们提出了一个非常严肃的问题，但非常遗憾的是到目前为止，最佳双重抗血小板的治疗时限仍不明确。现在一些介入心脏病学家认为：既不主张对所有的患者都无限期的使用氯匹格雷，但也不是所有的患者都统一予以双重抗血小板药物治疗6—12个月，对于一些高危患者和高危病变，适当延长氯匹格雷的服用时间有可能进一步减少支架内血栓的发生率，当然这个观点有待循征医学的验证。另外如何识别支架内血栓形成的高风险患者也是目前尚未解决的问题。

表3： DES支架内血栓形成的预测因素

临床因素 糖尿病 肾功能不全 左室射血分数低下（<30%） 病变特征 分叉病变 支架内再狭窄 手术特征 使用多个支架 使用长支架 IVUS测量最小支架面积（MSA）<5.0mm2 支架膨展不良 参考血管节段残余狭窄 术后因素 过早停用双重抗血小板药物治疗

　　Fuiji 通过IVUS发现发生DES支架内血栓的患者其最小支架横截面积（MSA）（4.3± 1.6 mm2 vs. 6.2 ± 1.9 mm2, P< 0.001）和支架膨展指数（0.65 ± 0.18 vs. 0.85 ± 0.14, P< 0.001）明显低于未发生支架内血栓的患者，通过多因素回归分析发现支架膨展不良和显著参考血管节段残余狭窄（参考血管最小管腔横截面积<4mm2，及斑块负荷>70％）为DES支架内血栓形成的独立预测指标。该作者认为支架膨展不良（under-expansion）可能使支架段血管产生异常剪切力，从而导致支架内血栓，因此对于支架膨展不良的患者应进行“适度”的球囊后扩张。同时该研究发现67％的支架内血栓患者，存在显著的参考血管节段残余狭窄，因此该作者建议在置入DES时应完全覆盖病变，这样在减少支架再狭窄的同时，也有可能减少支架内血栓的发生。

3.2 晚期DES支架内血栓形成的可能机制
　　虽然与BMS相比，导致DES急性和亚急性支架内血栓的预测因素非常相似，但是对于DES晚期支架内血栓的发生机制目前尚不明确。最近Virmani医生对23例置入DES死亡的患者进行尸检，其中14例患者病理证实为晚期支架内血栓，她提出DES晚期支架内血栓形成可能是多种因素相互作用的结果：（1）药物局部作用导致血管内皮化延迟或导致内皮功能异常；（2）血管壁对支架涂层过敏或者产生局部炎症反应；（3）支架贴壁不良；（3）开口或分叉病变：分叉病变支架术可能导致局部血流形成涡流或者改变局部剪切力；（4）支架长度；（5）支架节杆挤入坏死脂核：坏死脂核破裂使得致血栓性脂样内容物进入血液；（6）过早停用双重抗血小板药物治疗。2004年，Virmani医生首次通过尸检证实了置入DES后导致局部血管炎，最终发生晚期支架内血栓 （支架术后18个月），同时在这些标本中观察到血管正性重构现象和晚期获得性支架贴壁不良（mal-apposition），他们认为这是血管壁和支架涂层相互作用的结果。非常有趣的是，在Fuiji的研究中并没发现支架贴壁不良对支架内血栓形成的影响。理论上支架贴壁不良可能会进一步延迟血管内皮化从而导致支架内血栓，但是在此之前的资料均表明支架贴壁不良并不带来不良的临床后果。TAXUS II研究显示支架贴壁不良的发生率为8.0％-9.5％，但并没有增加支架内血栓的发生率。然而最近Feres报道了两例DES晚期支架内血栓，在支架段血管均发现血管正性重构和支架贴壁不良现象。Virmani医生在上述14例患者中也发现两例支架贴壁不良。因此支架贴壁不良在DES支架内血栓形成过程中所起的作用仍需进一步研究。

　　在上述可能导致DES晚期支架内血栓形成的因素中，有一些因素和术者或患者密切相关，可以事前纠正，但与此同时我们又面临着新的问题亟待解决，如最佳DES的长度？最佳球囊后扩张策略？最佳分叉病变治疗策略等等。同时针对目前的DES，我们还必须面对一些非常棘手的问题：（1）如何识别对支架涂层高度敏感的患者？（2）如何治疗发生显著血管正性重构和晚期获得性支架贴壁不良的患者？

　　另外在DES支架内血栓形成的机制中还存在一个不容忽视的问题：阿司匹林或／和氯匹格雷抵抗。Wenaweser对23例支架内血栓形成患者进行分析，结果显示与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者其阿司匹林抵抗发生率明显增高（48％），同样与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者其阿司匹林和氯匹格雷抵抗的发生率（52％）也明显增高。因此对于置入DES的患者，临床医生必须解决的另外一个问题是如何及早、可靠、简便地识别这些患者？对这类患者如何进行抗血小板治疗？

4. 正确客观地看待DES支架内血栓
　　尽管DES支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的：死亡率高达20％—45％，60％—70％的患者出现非致命性心肌梗死。到目前为止，支架内血栓仍然是PCI治疗中最主要的死亡原因之一。

　　到目前为止，尚无资料表明DES支架内血栓的发生率高于BMS。然而近年来随着TAXUS-II、TAXUS-IV和TAXUS-V长期随访结果的公布以及最近公布的BASKET-LATE研究，使得很多学者和患者对DES的安全性产生了极大的担忧。尤其是近来不断有停用双重抗血小板药物治疗后晚期血栓或迟发晚期血栓的病例报道，更使一些学者对DES失去了信心，甚至转而使用BMS。DES真的一定会导致较高的晚期支架内血栓吗？或者说晚期支架内血栓真是目前所使用的DES的致命缺点吗？

　　正如上文所述目前所采用的支架内血栓的定义都存在一些难以克服的缺陷。仅仅根据临床事件有可能会高估支架内血栓的发生率，尤其是晚期和迟发晚期DES支架内血栓发生率。在Virmani医生的研究中我们可以发现9例死亡患者病理检查并没有发现支架内血栓的证据，如果根据目前支架血栓的定义，至少有4—6例患者会被误判为该不良事件。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图3： Virmani药物洗脱支架晚期血栓研究示意图

　　另外必须指出的是，在14例发生支架内血栓的患者中仅有7例患者予以双重抗血小板药物治疗，2例患者仅仅使用了氯匹格雷，另外5例患者未服用任何抗血小板药物。如果这7例患者予以正确的双重抗血小板药物治疗，至少在一定程度上可以减少支架内血栓的发生率。与之非常相似，在E-Cypher注册研究中，晚期支架内血栓的发生率为0.19％，但值得注意的是，在6个月至一年随访期中，高达48.4％的患者仅仅使用了阿司匹林治疗，4.4％的患者未使用任何抗血小板药物，仅仅43％的患者接受了双重抗血小板药物。McFadden在2004年曾经报道了4例晚期支架内血栓（分别发生在术后335天、343天、375天、442天），所有这些患者均在停用抗血小板药物后4—14天内出现心脏事件。如果把这些因素综合考虑进去，我们可以推测目前有关DES支架内血栓的发生率可能存在一定的偏差，同时我们也可以看到把DES涂层看成是晚期支架内血栓惟一的罪魁祸首在一定程度上可能失之偏颇。

　　笔者并不否认DES延迟内皮愈合，从而可能增加支架内血栓发生的危险性。最近日本学者Kotani通过血管镜对25例患者37个置入支架节段（SES：15；BMS：22）进行检查（支架术后3-6个月），其中20％的SES置入节段无内皮覆盖，仅有13.3％的SES置入节段为完全内皮覆盖，而BMS置入节段均为完全内皮覆盖。值得注意的是通过血管镜发现8个支架段出现附壁血栓，而冠脉造影并没有发现这些血栓，血栓比例在SES置入节段和BMS置入节段无统计学差异（33％ vs 14％, P=0.14）。与Virmani医生的研究不同，在这个研究中所有的患者都坚持使用了双重抗血小板药物治疗（阿司匹林和抵克力得）（BMS：85±58天；SES：115±47天）。基于此，在DES时代，我们无论怎样强调双重抗血小板治疗的重要性都不为过，尽管我们并不清楚双重抗血小板治疗的最佳使用时限。

　　在今后一段时间内，将不断会有一些新型DES广泛应用于临床，如无涂层DES、可降解涂层DES等等，这些新型DES能否真正解决目前DES所面临的问题还需要大规模、长期的临床研究来证明。鉴于此，临床医生在期待新型DES的同时，应当尽自己最大的努力，采用最佳或尽可能最佳的治疗策略、技术来避免DES支架内血栓的发生，患者也应严格按照医嘱要求接受双重抗血小板药物治疗，这一点对预防DES支架内血栓的形成至关重要。

 

来源： 医心网