首都医科大学附属北京安贞医院 周渊 陈韵岱

                                                      支架晚期血栓形成并不是新近出现的一个课题，早在裸金属支架时代就存在相关研究报道，但未引起人们的重视。尽管动物试验、临床研究和多中心随机大型临床试验已经证实药物洗脱支架（Drug-eluting stent, DES）显著减少血管内膜的增生反应，明显降低再狭窄，但由于药物支架术后血管内皮延迟愈合，迟发性支架血栓形成的问题随着DES越来越广泛地应用于临床实践中日益引人关注。本文试图就迟发性支架血栓形成的临床意义、发生机制和防治措施进行综述。

        一、迟发性支架血栓形成的概念及临床意义
        支架血栓形成是DES植入的严重并发症，无论发生时间如何(急性、亚急性或晚期)，不同的临床试验对支架血栓的定义略有不同。支架术后30天内造影证实的血栓或靶血管心肌梗死（Q波或非Q波）或者猝死定义为急性、亚急性血栓形成，晚期血栓形成定义为支架术后30天以上造影证实的血栓或靶血管心肌梗死（Q波或非Q波），而迟发性支架血栓形成一般是指支架术后1年后出现的血栓形成。

        早期临床研究发现迟发性支架血栓形成相对多见于血管内短距离放射治疗及植入支架后，近年来药物支架的临床实践逐渐使其成为支架术后安全性相关的焦点。因为其可能导致严重的临床后果，仍然是PCI术后死亡的主要原因。研究显示支架内血栓形成30天死亡率估计为20%~48%，能引起60%~70%患者的心肌梗死。美国心脏病理学专家Dr.Renu Virman最先于2004年报告了1例支架术后18个月出现迟发性支架内血栓形成导致急性心肌梗死及心脏破裂而死亡的男性病例，认为晚期血栓事件是DES的主要安全性问题。E-Cypher注册登记研究发现190名植入支架后形成血栓的患者中，45％的患者发生心肌梗死，40%的患者死亡。ARRIVE和E-CYPHER注册研究的联合分析结果表明，16,022例患者1年随访中共177例患者发生支架血栓，发生率是1.1%，177例患者中死亡73例，死亡率达32%，78（37%）例患者发生急性心肌梗死。

        Parmod 在连续2,974例药物支架术后患者的1年随访中发现38例（1.27%）造影证实的支架血栓形成，6个月时支架血栓患者的死亡率显著高于无支架血栓患者 (31% versus 3%; P<0.001)。2006年6月进行的第三届中国冠心病介入沙龙上，北京电力医院陈步星教授、北京友谊医院王雷教授、杭州一院的王宁夫教授和沈阳军区总医院荆全民教授分别报告了1例药物支架术后出现支架内血栓形成致心肌梗死的病例，发生时间为支架术后20~29个月，都成功进行了再次血运重建治疗。
 
        迟发性支架血栓形成的临床实际发生率并不是很高，目前没有资料证实迟发性支架血栓形成在DES和BMS之间的差异有统计学意义。E-Cypher对2002 年4月至2005年9月间、41个国家279个医学中心收集的15,157例植入１个及以上ＳＥＳ支架的患者资料进行分析，发现12个月内支架血栓的总发生率为0.87%，迟发性支架血栓的发生率为0.19%。对RAVEL、SIRIUS、ESIRIUS和 C-SIRIUS 4个随机双盲临床试验分析发现，Cypher™支架和裸金属支架晚期（30天后）支架血栓发生率是0.6%。Ong AT et al等报告迟发性支架血栓形成的发生率为0.35%，Antonio Columbo研究小组发表的数据中，DES后迟发性支架血栓形成的发生率在SES组为0.3％，在PES组为0.5％，而裸支架ST的发生率为0.4％～0.8％。荟萃分析表明，与裸支架（BMS）年代相比，DES植入后3年支架内血栓发生率有所增加，但无统计学意义（Cypher 1.1%比较BMS 0.6%，p=0.29；Taxus 1.3%比较BMS 0.8%，p=0.36）。Moreno等荟萃分析10个大型临床试验共5,030例患者，结果显示DES和BMS植入后迟发性支架血栓形成率分别为0.23和0.25%（P=1.000）。

         尽管迟发性支架血栓形成的发生率极低，但国外最新的临床研究发现DES后迟发性支架血栓形成有增加的趋势。de la Torre-Hernandez JM对200例雷帕霉素支架术后高危再狭窄患者进行29个月（24～34月）随访观察发现4例（2%）迟发性支架血栓形成，分别在3、7、26、31个月。BASKET-LATE研究结果同样发现术后7～18个月迟发性支架血栓形成相关事件的增加趋势，并部分抵消了药物支架的临床获益。 

二、迟发性支架血栓形成的可能机制
        临床上对DES后血栓形成的可能机制从临床特点、病变特点、介入操作因素和支架本身及涂层影响等多方面进行了研究，研究表明早期停用抗血小板药物、肾功能不全、分叉病变主、分支血管植入支架、糖尿病及左心室功能不全是患者植入DES后发生支架内血栓的独立预测因素。另外可能的预测因子包括高龄、ACS/AMI、严重钙化病变、慢性完全闭塞病变（CTO）、多支病变、支架总长度、支架数量等。总之，急性、亚急性支架内血栓形成多与操作因素或早期抗血小板治疗不充分有关，一般认为迟发性支架血栓形成的机制可能有：

⑴早期停用抗血小板药物是非常重要的因素。Parmod 在连续2,974例药物支架术后患者1年随访中发现38例（1.27%）造影证实的支架血栓形成，用逻辑回归方法分析了血栓形成的相关因子。多变量分析发现停用氯吡格雷治疗与支架血栓形成显著相关(P<0.05)，而重视氯吡格雷的顺应性可以减少DＥＳ植入后支架内血栓形成的发生。荷兰学者McFadden等报道了4例造影证实的迟发性支架血栓形成并发生心肌梗死的病例。其中2例发生在TAXUS支架术后343和442天，另2例发生在Cypher支架术后335和375天，4例都是在中断抗血小板治疗后早期出现。第三届中国冠心病介入沙龙报告有３例迟发性支架血栓形成发生在中断抗血小板治疗后早或晚期。

⑵支架术后内皮化不完全。这有较多的证据支持。DES后药物可以诱导延期愈合，从而阻止平滑肌细胞的生长，同时也阻碍了内皮化。药物发挥作用的时间越长，对组织的渗透作用越长。对组织的渗透作用越长，内皮化作用越差。动物试验结果显示DES植入后28天时，没有出现进一步的内皮化，并且新生内膜减少50％，但到90天时又重新出现新生内膜。人类冠状动脉介入治疗后血管修复过程和动物存在差异，在内皮动脉硬化的血管植入洗脱支架至完全的血管内皮化修复至少需要2年时间，延迟愈合不仅延缓了血管反应过程导致再狭窄，还有助于血栓形成。

⑶与晚期支架贴壁不良有关。既往研究显示裸支架植入后迟发性支架贴壁不良的发生率为4%~5%，Hong等研究发现DES后迟发性支架贴壁不良的发生率可达12%，其机制是外弹力膜增长与斑块的增长不成比例，但迟发性支架贴壁不良与MACE无关。Jimenez-Quevedo P等对比研究糖尿病患者中药物和金属裸支架的血管作用发现, 9个月时药物支架组的新生内膜平均面积和体积显著减少，支架边缘管腔也显著增加，观察到11（14.7%）例晚期支架贴壁不全而裸支架组未观察到。因此认为糖尿病患者中晚期药物支架贴壁不全是一种较常见的现象，并不影响抗再狭窄的作用。系列冠脉造影和IVUS图像也观察到相对新的、对药物支架不常见的血管反应，如血管扩张即较强的正性重塑，导致极明显的晚期支架贴壁不良最终引起支架血栓形成和急性心肌梗死。

⑷药物支架本身和药物支架所释放药物的影响。成功的药物涂层支架主要需解决三方面问题：支架本身、涂层物质以及生物活性成分，涉及到支架的制作工艺、药理药代动力学以及临床医学等诸方面。支架、涂层材料和所携带的药物以及血管壁之间的相容性是至关重要的。支架是一个理想的药物载体平面，可以使药物从不同的涂层按时间逐步释放。在同样的条件下即复杂病变、支架尺寸不理想、不合适的技术和抗血小板治疗措施，即使非洗脱的裸支架置入后血栓形成发生率也会增加，但是与裸金属支架不同的是，药物洗脱支架在血栓形成过程中似乎起到了一个媒介作用。Virmani教授于2004年报告的第1例支架内血栓形成而致急性心肌梗死及心脏破裂而死亡的病例中，从Cypher的药代动力学和肥大细胞嗜酸性粒细胞围绕着载体这一现象推断，这种特别的血管反应为聚合物涂层和血管间的相互作用，最后导致迟发的支架血栓形成。

        尽管有研究表明不同DES(CYPHER、TAXUS) 间支架血栓形成的发生率相似，且都和裸支架组无显著差异，但也有部分研究发现不同DES间支架血栓形成的发生率存在差别。REALITY试验是第1个比较目前上市的两种DES的有效性和安全性的多中心随机对照研究，结果提示Cypher支架和紫杉醇支架的支架血栓发生率竟相差4倍以上(0.4%与1.8%，P=0.02)，但两组支架血栓分别仅有3例和12例，因此试验存在α错误；同时意向治疗分析两组支架血栓发生率分别为0.6%和1.6%，没有统计学差异。另外一项小规模的ISAR-DIABETES研究随机比较了Cypher和紫杉醇支架对糖尿病患者的疗效，结果发现两组间支架血栓形成的发生率无差别。Iakovou等人发现，1,062例使用Cypher支架患者(抗血小板治疗至少3个月)和1,167例使用紫杉醇洗脱支架患者(抗血小板治疗至少6个月)的迟发性支架血栓形成的发生率基本相似，前者略少于后者（0.5%对0.8%，P=0.3）。在SIRTAX研究中，与Cypher支架相比，紫杉醇支架的支架血栓发生率还有降低的趋势(2.0%与1.6%)。此外也有雷帕霉素增加血小板聚集的报道。

⑸后期血管功能异常。研究发现DES植入后对冠状动脉收缩功能及内皮功能可能存在不良影响。瑞士学者Togni等对分别植入金属裸支架和雷帕霉素洗脱支架的25例PCI患者，术后6±1个月进行定量冠脉造影研究发现裸支架组支架近端及远端邻近的血管节段运动诱发的扩张分别为+15±3%和+17±4%，雷帕霉素组相应数据为-12±4%和-15±6%，提示DES可诱发冠脉功能异常，可能与药物引起的内皮功能障碍有关。荷兰学者Hofma等对7例雷帕霉素洗脱支架和5例裸金属支架植入6个月后进行定量冠脉造影、血管内超声及冠脉内血流储备评估等研究支架远端2mm外15mm长的血管段内皮功能，对比发现药物支架对远端血管内皮功能产生远期不良影响。
⑹冠状动脉局部对药物支架的超敏反应。通过1例迟发性支架内血栓形成的尸检发现，Virmani教授从血管病理学方面首先证实了局部血管对Cypher支架的超敏反应。更为重要的是这种反应有时可在一段较长的时间内持续存在。Aoki等研究发现SES植入2年内斑块体积和斑块成分无明显变化，而2~4年间支架周围组织明显萎缩，回声组织增加，支架内新生内皮的体积无明显变化，冠脉的慢性反应可能持续4年之久。炎症反应激活可使PCI患者术后发生不良事件的风险增加，炎性标记物IL-6的增高早于hs-CRP的增高，CRP作为分层标准尚需要大型试验证实。

三、迟发性支架血栓形成的防治及前景
        应该承认目前对迟发性支架血栓形成及其发生机制的认识还不够明晰，在此情况下谈论迟发性支架血栓形成的预防治疗措施似乎是奢侈的。唯其如此，更凸显其研究的急迫性和必要性。重要的是对迟发性支架血栓形成的研究现状应有清晰的认识，依据现有的研究结果，针对可能的发生机制采取综合措施预防和治疗迟发性支架血栓形成。相信随着认识的深入，迟发性支架血栓形成的防治难题会迎刃而解。初步研究证实有效的措施可能有：

正确的双重抗血小板治疗，对于DES 患者尤其是高危病变者应强化和延长抗血小板治疗时间。但临床实践中还有一些疑难如术后双重抗血小板药物到底需要使用多长时间？抗血小板药物抵抗患者的处理措施？计划中或计划外中断抗血小板治疗的应对方法？EuroPCR2006上对于两联抗血小板治疗时间现场表决结果显示：55%的与会代表认为应使用12个月以上。同样对于存在阿司匹林/氯吡格雷抵抗的患者，抗血小板药物的服用方法及剂量目前也没有明确的界定，有研究建议三联抗血小板药物，即在标化抗血小板基础上加西洛他唑（培达）更加优于二联用药，有待进一步的临床观察。

        应用新型药物支架、采用新的药物涂层、开发可以完全吸收和降解的支架、聚合物和药物。具备双重药物活性的DES有望消除目前大家忧虑的支架术后晚期血栓问题、解除患者对双重抗血小板药物的依赖。作为涂层材料，不能降解的人工合成聚合物的长期安全性为人们所担心，因此可完全降解的多聚物涂层受到广泛关注。由Biosensors International公司开发的聚乳酸涂层在4~6周内完全降解，其有效性和安全性有待大规模临床试验证实。Endeavor 支架使用的磷脂胆碱涂层具有良好的生物相容性，已在临床应用。药物直接放入支架金属丝的凹槽中，JANUS支架也以其无涂层、抗血栓性应用于临床。Zodiac支架将zotarolimus（ABT-578）作为其核心成分起抗细胞增生作用，同时包被地塞米松以辅助抗细胞增殖及抗炎，临床效果值得期待。

来源： 医心网