Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial

    背 景  对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者进行采用支架的机械再灌注治疗，需要辅以阿司匹林和氯吡格雷的二联抗血小板治疗。普拉­格雷是一种起效迅速的强效噻吩吡啶类药物，是氯吡格雷以外的另一种选择。本研究旨在比较拟行PCI治疗的STEMI患者应用普拉­格雷与氯吡格雷的效果。

    方 法  此项双盲、随机对照研究在30个国家的707个中心进行。利用交互式语音应答系统将3534例STEMI患者随机分为两组，服用普拉­格雷（负荷剂量60 mg，维持剂量10 mg；n = 1769）或氯吡格雷（负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg；n = 1765）。医患双方均不了解分组情况。主要终点事件是心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。采用意向治疗方法进行疗效分析。随访15个月，在30 d时进行次级分析。此研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00097591。

    结 果  在30 d时，普拉­格雷组和氯吡格雷组中出现主要终点事件的患者数分别为115例（6.5%）和166例（9.5%）（HR 0.68，95%CI 0.54～0.87；P = 0.0017）。这一相对效果持续到15个月时[174例（10.0%） vs 216例（12.4%）；HR 0.79，95%CI 0.65～0.97；P = 0.0221]。30 d时，普拉­格雷组的主要次级终点事件（心血管性死亡、心肌梗死或紧急靶血管血运重建）发生率明显较低（HR 0.75，95%CI 0.59～0.96；P = 0.0205），15个月时同样如此（HR 0.79，95%CI 0.65～0.97；P = 0.0250）；普拉­格雷组的支架血栓形成也明显减少。与冠状动脉搭桥（CABG）手术无关的心肌梗死溶栓（TIMI）严重出血事件，两组之间在30 d（P = 0.3359）和15个月（P = 0.6451）时无明显差异。危及生命的TIMI严重出血以及TIMI严重或轻微出血的情况在两组间相似；普拉­格雷组仅见CABG术后的TIMI严重出血显著增加（P = 0.0033）。

    结 论  在拟行PCI治疗的STEMI患者中，与氯吡格雷相比，普拉­格雷能更有效地预防缺血事件，而且出血风险并无明显增加。

    基 金  日本第一三共制药公司和美国礼来公司。

    引 言

    在以导管技术为基础的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）介入治疗方面，主要的革新包括裸金属支架、药物洗脱支架和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用。药物洗脱支架的应用使再狭窄­率明显降低，但其对缺血事件如死亡、再梗死和支架血栓形成却影响甚微^[1–3] 。相反地，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对再狭窄­无效，但却使STEMI患者中经­皮冠状动脉介入（PCI）后的缺血事件明显减少^[4] 。

    随着支架使用的增多，噻吩吡啶类药物——特别是氯吡格雷——已成为STEMI非常重要的治疗手段^[5–10] 。然而，至今仍没有一项在拟行PCI治疗的STEMI患者中对比氯吡格雷（或第一代噻吩吡啶类药物噻氯匹啶）与安慰剂的随机对照研究。基于一些择期PCI研究的结果，氯吡格雷被认为在上述患者中有效^[11–13] 。

    普拉­格雷是一种新型的第三代噻吩吡啶类药物，而且具有比氯吡格雷更强的血小板P2Y12受体阻断作用，能产生持久的血小板抑制作用^[14] 。应用普拉­格雷优化抗血小板作用的疗效改善评估–心肌梗死溶栓（TRITON-TIMI）38研究旨在对比普拉­格雷与氯吡格雷。在之前的文献报道中，对于因不同类型急性冠状动脉综合征（ACS）行PCI的患者，普拉­格雷减少缺血事件的效果优于氯吡格雷，虽然其增加了出血风险^[15] 。本文是有关STEMI患者机械再灌注时使用普拉­格雷的首次大规模研究报道。

    方 法

    1. 参与者

    TRITON-TIMI 38是一项随机、双盲、双模拟、平行对照试验，在30个国家的707个中心进行，比较普拉­格雷与氯吡格雷。研究设计和主要结果已在其他文献中报道^[15–16] 。

    本文重点关注STEMI患者。作者将参与者分为两组：①在症状发生12 h内纳入的患者（直接PCI），②症状发生后12 h至14 d纳入的患者（补救PCI）。接受补救PCI的患者包括：经­初期治疗后再发缺血的患者，即使没有发生再缺血而医师选择介入策略作为常规治疗组成部分的患者^[15] 。主要的排除标准包括：在5 d内曾使用任一种噻吩吡啶类药物、需要长期口服抗凝剂、心源性休克、近期接受溶栓治疗（24 h内使用溶解纤维蛋白药物，48 h内使用非溶解纤维蛋白药物）、出血风险增加或贫血。

    所有患者在随机分组前签署知情同意书。伦理委员会在所有研究地点依据当地规定进行调查后，许可试验施行。

    2. 步 骤

    根据所表现的综合征类型（STEMI vs 不稳定型心绞痛或非STEMI）进行分层随机分组。在症状发生12 h内纳入并计划行直接PCI的STEMI患者中，可在获得知情同意后即随机分组，即使还不了解冠状动脉解剖。在拟行补救PCI的患者中，随机分组前需对冠状动脉解剖有所了解。

    在2004年11月至2007年1月间，利用交互式语音应答系统（由各参与地点的研究护士或研究人员启动实施）将患者随机分入普拉­格雷组和氯吡格雷组，给予负荷剂量而后是维持剂量。在随机分组后尽早给予设盲研究药物的负荷剂量（60 mg普拉­格雷或300 mg氯吡格雷），最晚不超过离开导管室后1 h。所有治疗医师和参与者均不清楚治疗分配方案。在拟行补救PCI的患者中，术前24 h内给予负荷剂量。研究药物的首次维持剂量（10 mg普拉­格雷或75 mg氯吡格雷）在予负荷剂量后24 h（±4 h）服用，随后15个月的研究期内每日服用维持剂量。

    阿司匹林的使用由经­治医师斟酌决定。但是，所有患者在PCI术24 h内接受阿司匹林325 mg口服或500 mg静脉注射，且推荐随后口服维持剂量75～162 mg/d。PCI术根据当地习惯进行，由经­治医师决定支架选择以及辅助治疗——包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（常规或紧急需要）。在第30天、第90天以及随后每3个月进行临床终点的观察，直至15个月。

    3. 研究终点

    此项对于STEMI患者的分析在TRITON-TIMI 38试验的原­始方案中已预先设定^[15] 。主要终点是复合心血管事件，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，随访持续到15个月。主要的次级有效性终点是心血管性死亡、非致死性心肌梗死或30 d内紧急靶血管血运重建，这是直接PCI研究^[17–21]典型采用的终点。其他预设的有效性分析包括：支架血栓形成[根据美国学术研究联合会（ARC）所定义的明确或可能的支架血栓形成进行临床判断]^[22–23]，心血管性死亡或非致死性心肌梗死的联合事件，以及复合终点的所有组成事件。安全性终点为：与冠状动脉搭桥（CABG）无关的心肌梗死溶栓（TIMI）严重出血事件，危及生命的TIMI出血（TIMI严重出血之一），TIMI严重或轻微出血，以及需要输血的出血。预设的净临床预后终点为全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或与CABG无关的非致死性TIMI严重出血。

    4. 统计学分析

    计算整体研究样本量时，要求以90%的检验效能，在不稳定型心绞痛或非STEMI患者中检出主要终点相对风险降低20%。作者将STEMI患者数限定为3500例，以确保在整个TRITON-TIMI 38研究中不同类型急性冠状动脉综合征的分布近似于普通人群中^[24] 。然而此试验并未被设计用于证实在STEMI患者中普拉­格雷优于氯吡格雷。

    采用意向治疗分析方法，根据至首次事件发生时间进行疗效对比。在接受了至少一剂研究药物并且在积极治疗时或治疗停止7d内发生事件的患者中进行了安全性分析。用Kaplan-Meier估计值表示事件发生率，并比较了估计值的风险比和双侧95%可信区间。以P＜0.05为具有显著性。利用氯吡格雷组的事件发生率和风险比及可信区间，计算需治疗例数（NNT）和相应可信区间。应用STATA软件（9.2版本）进行全部分析。此研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00097591。

    5. 研究基金赞助者的角色

    研究的赞助者对TRITON-TIMI 38试验的设计与执行给予了支持，并从中获得结果。所有的分析由TIMI研究组完成，采用一个独立的完整临床试验数据库版本。作者撰写了所有的稿件，并对其内容负责。赞助者有权审阅与评论稿件，但没有编辑­权。通讯作者有权使用所有的数据，并且最终负责论文的提交发表。

    结 果

    共有3534例STEMI患者入选并进行了随机分组（图1）。除了氯吡格雷组患者的年龄比普拉­格雷组稍高之外，其他基线特征在两组间匹配良好（表1）。STEMI患者的中位治疗时间为15.2个月（IQR 14.6～15.5），比不稳定型心绞痛或非STEMI患者的治疗时间长（12.5个月，IQR 8.4～15.2），这是因为预先限定了STEMI亚组的入选患者例数。有1例参与者失访。

    3425例患者（97%）接受了PCI治疗；3257例（92%）植入了至少1枚冠状动脉内支架，其中裸金属支架（59%）多于药物洗脱支架（33%）。直接PCI组和补救PCI组之间人口统计学数据存在明显差异，表现为患者类型、基线风险及这两亚组治疗方面的变异性（表1）。曾行血运重建和多血管PCI者在补救PCI组中更常见。直接PCI组中，与应用普拉­格雷的患者相比，应用氯吡格雷者更多使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（66% vs 62%，P = 0.0367）；这一差异部分是源于这些药物的挽救性使用（氯吡格雷组6.1% vs 普拉­格雷组4.4%，P = 0.0650）。

    表2显示了30 d内的主要有效性和安全性终点事件，表3显示了15个月内的终点数据。图2展现了整个研究期（15个月）选择性终点事件的累计发生率。普拉­格雷组的30 d内主要终点事件（心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险明显降低（HR 0.68，95%CI 0.54～0.87，P = 0.0017），这一效果持续到15个月（HR 0.79，95%CI 0.65～0.97，P = 0.0221）。这与不稳定型心绞痛或非STEMI患者中的结果一致，未观察到所表现的综合征类型与普拉­格雷获益之间存在相互作用（P = 0.7686）。经­基线差异校正后，仍然显示普拉­格雷组主要终点事件风险较低（HR 0.81，95%CI 0.66～0.99， P = 0.0488）。

    普拉­格雷组的30 d内主要次级终点事件（心血管性死亡、心肌梗死或紧急靶血管血运重建）风险明显降低（HR 0.75，95%CI 0.59～0.96，P = 0.0205），并且这一效果也持续到15个月（HR 0.79，95%CI 0.65～0.97， P = 0.0250）。在30 d时，心血管性死亡、心肌梗死、支架血栓形成单个事件减少（表2）；15个月时，心肌梗死及支架血栓形成均减少（表3）。无论是30 d还是15个月时，普拉­格雷的使用伴随着心血管性死亡或非致死性心肌梗死发生率的下降。支架血栓形成在普拉­格雷组也有所下降（图2）。在任何时间点，两组之间卒中发生率均无显著差异。

    在直接PCI亚组和补救PCI亚组中，均观察到应用普拉­格雷与氯吡格雷在主要终点事件和主要次级终点事件上存在差异（表2和表3）。15个月时，直接PCI组的主要终点风险比为0.87（95%CI 0.68～1.11，P = 0.2662），补救PCI组的为0.65（95%CI 0.46～0.92， P = 0.0154）；此效应异质性检验显示无显著性。

    在针对前壁心肌梗死患者的事后分析中，普拉­格雷组15个月主要终点事件发生率较低（氯吡格雷组16.3% vs 普拉­格雷组9.8%；HR 0.57，95%CI 0.42～0.78，P = 0.0003）。在非前壁心肌梗死患者中，主要终点事件无显著差异（氯吡格雷组9.9% vs 普拉­格雷组10.1%；HR 1.02，95%CI 0.78～1.34，P = 0.8749）。普拉­格雷的效应异质性检验显示有显著性（P = 0.0053）。在直接PCI和补救PCI亚组中结果一致。

    在使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的亚组（n = 2226）中，普拉­格雷组和氯吡格雷组中主要终点发生率分别为10.4%和13.5%（HR 0.75，95%CI 0.59～0.96，P = 0.0218）。在没有使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的个体（n = 1308）中，相应的发生率为9.4%和10.4%（HR 0.89，95%CI 0.63～1.26，P = 0.5014）。使用普拉­格雷治疗的主要终点获益与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用之间，未发现存在相互作用（P = 0.4436）。

    30 d和15个月时，与CABG无关的TIMI严重出血在普拉­格雷组与氯吡格雷组之间相似（表2、表3和图2）。然而，未发现所表现的综合征与使用普拉­格雷的获益之间存在相互作用（P = 0.4091）。此外，经­基线差异多变量校正后组间严重出血事件无差异。与此相似，未发现15个月时危及生命的TIMI出血、颅内出血或轻微出血存在差异，30 d和15个月时严重或轻微出血的发生亦无差异。不足4%的患者接受了CABG治疗；在此亚组中，普拉­格雷组15个月时TIMI严重出血的风险较氯吡格雷组显著增高[18.8%（12/64） vs 2.7%（2/73）；HR 8.19，95%CI 1.76～38.18；P = 0.0033]。如果将与CABG相关的严重或轻微出血纳入分析，普拉­格雷组与氯吡格雷组之间在TIMI严重或轻微出血方面仍无显著差异。对直接或补救PCI亚组资料进行分析表明，30 d或15个月时两治疗组之间与CABG无关的TIMI严重出血事件无差异（表2和表3）。然而，对于15个月安全性终点事件，观察到两种药物治疗与PCI类型有显著的相互作用（P = 0.0219）。

    无论是30 d还是15个月，净临床预后（包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、与CABG无关的非致死性TIMI严重出血）的风险比均倾向于普拉­格雷组具有优势（表2和表3）。在将与CABG相关的出血和TIMI轻微出血纳入分析时，结果仍是如此。

    讨 论

    针对TRITON-TIMI 38试验中STEMI患者的分析显示，在研究期间，与氯吡格雷组相比，普拉­格雷组主要复合终点（心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的风险明显下降。此外，30 d主要次级终点（心血管性死亡、非致死性心肌梗死或紧急靶血管血运重建）也明显下降。

    此分析的结果与对TRITON-TIMI 38试验中不稳定型心绞痛或非STEMI患者的分析结果一致^{[16, 24]} 。在结合其他PCI治疗STEMI研究中使用的典型终点事件考虑时，本研究中观察到的普拉­格雷组30 d和15个月时心血管性死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建发生率的明显下降，强调了使用普拉­格雷的获益^{[17, 21]} 。

    尽管在STEMI患者中较多应用了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其出血风险与整体急性冠状动脉综合征人群相同^[16] 。与氯吡格雷相比，普拉­格雷并未导致严重出血、危及生命的出血以及严重或轻微出血的风险显著增加。然而，针对相互作用的检验结果为阴性，对这些数据应该谨慎考虑。4%的患者接受了CABG术，此类患者中应用普拉­格雷伴随严重出血事件增加。STEMI患者的平均年龄比非STEMI患者小2岁，女性比例较低，较少患有糖尿病，吸烟者较多；这些差异可能对STEMI人群中出血风险较低有一定影响。

    采用直接PCI治疗STEMI时，快速抑制血小板活性和聚集是成功治疗的关键。应用阿司匹林和糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂有助于达到这些结果，但是应用氯吡格雷时效果较小^[17–21] 。虽然较高负荷剂量的氯吡格雷能加速起效并增强血小板抑制的程度，但高剂量应用对血小板的效果在直接PCI术中和术后即刻较有限^[25–29] 。据了解，以往还没有在直接PCI患者中应用负荷剂量氯吡格雷的研究报道。此外，有关在PCI治疗STEMI患者中应用氯吡格雷的临床数据仅限于一些随机试验的亚组分析，这些随机试验显示行补救PCI前给予数天预处理效果良好^{[13, 30–31]} 。

    与氯吡格雷600 mg相比，负荷剂量60 mg普拉­格雷能够更快、更持久、更有效地抑制ADP介导的血小板聚集；普拉­格雷用药30 min即可见到明显的效果，而氯吡格雷无此效果^{[14, 32]} 。令人感兴趣的是，在不可能进行预处理时，普拉­格雷较之氯吡格雷在药动学和药效学方面的优势；同样，在行直接PCI治疗STEMI时，快速抑制血小板聚集是理想状态。

    TRITON-TIMI 38研究并未被设计用于仅在STEMI患者中检验所有临床终点。从限定的样本规模考虑，分析中所观察到的普拉­格雷在缺血事件中的获益值得关注。如果样本量更大，可能会发现发生率较低的事件（包括严重出血）存在差异。

    TRITON-TIMI 38研究被设计用于评估普拉­格雷的疗效；在极可能行PCI治疗的患者中，普拉­格雷被认为具有较标准剂量的氯吡格雷更高的血小板抑制效果^[15] 。因此，作者的数据既没有涉及普拉­格雷与高剂量氯吡格雷之间的差异，也没有显示PCI术前各阶段的效果。基于来自PRINCIPLE-TIMI 44研究^[14]的药动学资料，与高负荷剂量及维持剂量的氯吡格雷相比，TRITON-TIMI 38研究中采用的普拉­格雷具有更快、更有效的血小板抑制作用。

    据了解，本研究是在PCI治疗STEMI患者中使用噻吩吡啶类药物的最大规模随机试验。而且，作者相信此分析结果是STEMI的机械再灌注方面最有力的证据之一。其结果提示了：对于行PCI治疗的STEMI患者，普拉­格雷是具有前景的、可替代氯吡格雷的药物。

Lancet 2009; 373: 723–31

（王海玲、贾宁 译  韩常宝 审校）

    Acknowledgments:

    The TRITON-TIMI 38 trial is supported by Daiichi Sankyo and Eli Lilly.

    Institute of Cardiology, INSERM U856, Université Paris 6, Pitié-Salpêtrière Hospital (AP-HP), Paris, France (Prof G Montalescot MD); and TIMI Study Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA (S D Wiviott MD, E Braunwald MD, S A Murphy MPH, C M Gibson MD, C H McCabe BS, E M Antman MD) Correspondence to: Prof Gilles Montalescot, Bureau 236, Institute of Cardiology, INSERM U856, Pitié-Salpêtrière Hospital (AP-HP), 47 Boul de l’Hôpital, 75013 Paris, France(e-mail: gilles.montalescot@psl.aphp.fr)

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