GRAVITAS: No benefit of doubling dose in clopidogrel nonresponders 

    芝加哥讯——GRAVITAS试验中置入药物洗脱支架的患者常规氯吡格雷剂量残留血小板活性高，给予双倍剂量的氯吡格雷并不能使心血管结果与支架血栓获益。

    在美国心脏协会（AHA）2010科学年会上，主要研究者Dr Matthew Price（加利福尼亚拉赫亚斯克里普斯医院）公布了研究结果，他总结称，“在PCI后低危临床表现的患者中，大剂量氯吡格雷治疗血小板功能检测残留反应性高的治疗策略没有被批准。”

    “改变治疗策略需要进行检测”

    他补充说：“大剂量氯吡格雷似乎并没有改善预后，因此改变治疗策略应该进行检测。”他说，他希望这些令人失望的结果可以改变心血管医生治疗患者的方法。“很多医生给那些对氯吡格雷没有反应的患者给予大剂量治疗作为常规治疗策略。我们的结果显示这种策略可能并没有效果。”

    试验的指定讨论小组中，Dr Jessica Mega（波士顿布里格姆妇女医院）称：“该试验没有明确地排除基于血小板功能检测修改治疗策略的益处，这点非常重要。但是，它显示未来我们应该观察高危人群、更多的群体和不同的药物。”

    Price的演讲中，他解释说，个体对氯吡格雷治疗的体外血小板反应性各式各样。常规氯吡格雷剂量的高残留血小板反应性可能增加PCI术后心血管事件，治疗策略对这些患者并不确定。

    GRAVITAS试验中，5429例患者通过VerifyNow化验（Accumetrics，圣地亚哥，加州）进行血小板功能检测在PCI术后12至24小时候给予氯吡格雷常规剂量。其中2214例（41%）患者有高残留血小板反应性（血小板反应性单位[PRU]>230），随机继续给予75mg氯吡格雷常规剂量或给予600mg负荷剂量和每日150mg的高维持剂量。

    基线特性显示多数患者为相对低危，80%患有稳定型冠脉疾病。

    6个月随访时，心血管死亡/MI/支架血栓的复合终点两组完全一样，为2.3%。

    GRAVITAS试验：主要终点

    出血方面也没有差异。

    GRAVITAS试验：出血结果

    仅对血小板功能略有作用

    Price报道称，持续高血小板反应性（PRU >230）的患者比例30天和6个月时相比显著降低。

    GRAVITAS试验：30天时持续高血小板反应性的患者比例

    Price告诉heartwire，绝对血小板反应性从基线时平均280 PRU降至200 PRU（大剂量组）和240 PRU（标准剂量组）。“这只是中度降低，很显然不足以显示对任何事件率的作用，因此，我想说的是药物疗效与临床疗效相一致。”他还补充说，“我们可以说，增加剂量并没有获得更多，因为对出血没有影响。”

    Price表示，如果该试验再做一次，最好应用更大剂量的氯吡格雷，但是他指出，这在试验开始时并不知道。“缺少双倍剂量氯吡格雷对血小板反应性作用的数据，而且是在批准普拉格雷之前。因此，在试验开始时，双倍剂量氯吡格雷似乎对这些患者是一个很好的想法。”

    Price指出，相同的患者确实显示出血小板活性对高剂量有很好的降低，但未来的试验应包含一些个体根据血小板功能结果调整氯吡格雷剂量对血小板进行检测。“或许我们应该治疗血小板反应性较低的患者，例如200 PRU而不是230 PRU。”他说。

    我们现在做什么？

    对于“我们现在做什么”的问题，Price表示，“如果你在GRAVITAS试验前衡量血小板功能，那么这些结果没有告诉你要停止这么做。但是，它告诉你的是我们不应该对氯吡格雷无反应性的患者给予双倍剂量。我们需要给予更有效的药物。”

    普拉格雷和替卡格雷的推动

    Dr Elliot Antman（布里格姆妇女医院，波士顿）是TRITON 试验的主要研究者之一，他表示，GRAVITAS试验的结果可能鼓励人们应用普拉格雷或替卡格雷，而不用担忧血小板功能检查和氯吡格雷无反应者需要做的事情。

    利用血小板功能检测选择氯吡格雷无反应者，然后给这些患者最有效的一种药物的想法，Antman称是一种可行的策略，但是他指出，由于血小板功能非常多变，多种检测可能用于确定正确的个体，这可能非常昂贵，如果不是这样的话，可以给每个人应用普拉格雷或替卡格雷。“这不是很实际。在基线时只应用一种其他药物可能更简单。”他发表评论说。

    基因检测可能更佳

    Antman相信，如果对任何的氯吡格雷变异性进行测量的话，该试验就可能应该朝着基因检测的方向。“基于该试验，我更倾向于基因检测而不是血小板功能检查。不同于血小板功能，基因状态用于保持不变，因此，你仅需要一次检测，那些结果可以纳入你的病历永远不会改变。如果你找到一个携带功能丢失等位基因的患者，你可以为他们终身记下属于氯吡格雷高风险患者。”

    Price指出，他们观察了称为GIFT的 GRAVITAS亚组研究中的基因情况，但还没有得出答案。“我希望血小板功能检测和基因检测是互补的。”他补充道。

    权威不足的试验

    Mega表示，GRAVITAS试验不足以显示疗效，50%的相对风险降低的目标可能都要求过高，双倍剂量的血小板活性过低。此外，研究者期望时间发生率约5%，但是实际发生率仅为一半。“因此，当他们朝着80%的能力显示出差异性的话，那么事实上可能仅为12%。”

     但是Price回应说，因为事件率和出血两组并不是没有一点差异，他不认为一项大规模、更具权威性的试验能够发现这类人群氯吡格雷两种剂量之间事件率的任何有意义的差距。

    选择的患者正确吗？

    在评论GRAVITAS试验结果时，Dr Dirk Sibbing（德国慕尼黑心脏中心）表示，获得阴性结果有两个原因。“第一，血小板反应性高（>40%）的患者比例很高，与PCI治疗的患者相匹配。大多数患者中，氯吡格雷疗效很好，成功地避免血栓并发症的发生。第二，定义明确的无反应者中，氯吡格雷双倍剂量不是最佳的方法。该组患者需要替换更有效的药物。”

    Sibbing补充说：“更重要的是，除了VerifyNow化验外，其他的血小板功能检测方法也可用，我们也必须对这些能够检测出从强化抗血小板治疗中获益的患者的设备进行比较。”

    其他试验正在进行中

    Price告诉heartwire，一些观察其他策略对氯吡格雷高残留血小板活性的其他试验正在进行中。包括TRIGGER-PCI（应用普拉格雷）、TARGET-PCI（应用一些血小板功能检查）。

    来源：http://www.theheart.org/article/1150629.do

    邢君 翻译 康瑞 校对