EMPHASIS-HF: Eplerenone shows large benefits in milder heart failure 

    芝加哥，讯——EMPHASIS-HF试验显示，醛固酮拮抗剂依普利酮（Inspra，辉瑞制药）与安慰剂相比，显著减少收缩性心力衰竭患者和轻微症状患者的死亡风险和住院风险。

    结果显示，主要终点（心血管病所致死亡或因心衰住院的复合终点）降低37%，心血管病所致死亡降低24%，因心衰住院减少42%。该研究在线发表于《新英格兰医学杂志》，同时在美国心脏协会（AHA）2010科学年会上公布。会议当天晚些时候，首批最新临床研究会场上公布了全部研究结果。

    适应证范围扩大

    醛固酮拮抗剂——螺内酯或新的更具选择性的依普利酮——已经显示出对治疗3~4级心衰和梗死后心衰患者的疗效。当前研究结果扩大了轻度心衰患者获得的益处，而这部分患者在真实世界中数量更多。

    “研究结果引人注目”

    法国Faiez Zannad医生公布EMPHASIS-HF研究结果时说：“我们相信这些结果的可靠性，与研究严重心衰患者的RALES试验和研究心梗后患者LV功能失调的EPHESUS试验得到的结果相一致，为改变临床实践提供了引人注目的证据。我认为，现在所有心脏收缩障碍患者都可以用醛固酮拮抗剂治疗，除外有禁忌症的患者。”禁忌症包括肾功能不全和可能发生高血钾症的患者。

    EMPHASIS-HF的共同主要研究者Bertram Pitt医生对heartwire评论道：“我们被结果所震撼!我们曾预计结果良好，但没想到结果会这么好，特别是依普利酮的效果超越了同期其他药物治疗。”

    讨论者更加谨慎

    高血钾症风险增高是限制依普利酮或螺内酯应用的主要问题，这种风险是致命性的，该研究的指定讨论者布莱根妇女医院的Lynne Warner Stevenson医生说：“在推荐扩大醛固酮拮抗剂适用人群之前，我们需要知道如何用药能避免引起致命性高血钾。这对肾功能不全、糖尿病和高龄患者尤其必要。对无需袢利尿剂治疗、心衰风险较低但高血钾风险较高的患者，应该具体评估其风险/获益比。”

    但是Pitt反对说，高血钾症的问题不应该成为应用这些药的障碍。“我认为醛固酮拮抗剂应该推荐给所有轻度心衰患者，除非他们的肾功能严重不足或者血钾水平超过5mmol/L。但是有必要监测血钾，不监测就不能开这种药。无论如何，考虑高钾血症都是正确的，研究结果的巨大获益完全证实了该种药物所做的额外工作是值得的。”

    在该研究的AHA新闻发布会上，美国的Mariel Jessup医生说：“我们现在获得了醛固酮拮抗剂对心衰患者有效并可挽救生命的良好数据，但是我们需要更好地理解高钾血症以及这些药物的精确作用机制。今天是令人兴奋的一天，因为这种药物新增了大量适应证患者，但是我们的前方任务仍然艰巨。”

    “真正的附加值”

    在随文评论中，Paul Armstrong医生说：“EMPHASIS-HF研究者为心衰管理添加了实际价值。现在将这种治疗整合到所有心衰治疗方案中以克服心衰治疗不足的时机已经成熟了。”

    研究结果的巨大获益完全证实了该种药物所做的额外工作是值得的。

    他补充说，心血管死亡或者心衰住院的结果意味着需要治疗极少数的患者以减少事件的发生：仅19例患者。而且，为了预防一例事件而需要治疗的患者例数是51例，他的话将这种治疗置于“治疗备选方案的优选地位”。

    研究包括2737例NYHA 2级心衰患者，射血分数不高于35%。随机分组到依普利酮（每日共50mg）或安慰剂+推荐治疗组。中位随访21个月后，研究因依普利酮组患者显著获益而早早停止。

    EMPHASIS-HF研究：主要结果

    其他原因导致的死亡和住院病例也显著减少。

    谨防高钾血症

    主要副作用是高钾血症，11.8%依普利酮组患者及7.2%安慰机组患者的血钾水平超过5.5 mmol/L（P<0.001）。研究者指出，已经预料到依普利酮组患者会发生高钾血症，但是低估了连续检查血清钾水平并相应调整依普利酮剂量的必要性。相比之下，依普利酮组低钾血症的发生率明显降低，研究者指出这一点也很重要，因为血钾水平低于4 mmol/L会使死亡风险增加。

    新闻发布会上，高钾血症将在多大程度上限制依普利酮的应用成为讨论的焦点。早在2004年，Juurlink等人在《新英格兰医学杂志》上强调了醛固酮拮抗剂的这种副作用，RALES试验中螺内酯显著增加了高钾血症，也因此提高了死亡率。 

    “高钾血症是可预测、可预防、可管理的。”

    但是Zannad强调，如果密切监测血钾水平，并且避免给高血钾风险患者用药，那么患者就是安全的。“高钾血症是可预测、可预防、可管理的，可以减少剂量或停止用药。在Juurlink论文中，大多数高钾血症患者是标签外用药，许多患者存在高钾血症危险因素。”他说道。

    独立于研究外的Clyde Yancy医生对heartwire评论该研究时说，“我对该药物适应证扩大到轻微心衰患者感到非常振奋，但是高钾血症的问题让人高涨的情绪有所回缓。”

    他评论道：“医生需要时刻警惕始终存在的高钾血症风险问题。这些药物不应用于确诊为肾脏疾病或者容易发生高钾血症的患者。”

    Yancy指出，血钾水平轻度升高是有益的，因为可减少不规则心律，但是要小心如果超过5.5 mmol/L，发生致命性心律失常的几率将增高。他说：“高钾血症问题必然会妨碍这些药物的广泛应用，医生不喜欢有风险的药物，附加条件越多，采用的越少，在这种情况下，保持谨慎是非常正确的。但是该种药物的获益很大，其应用应该多于目前的情况。”

    Jessup采取相似措施：“必然会降低增加醛固酮拮抗剂药物的门槛，但是我不建议在所有收缩性心衰患者中应用，我可能给首次就诊的心衰患者用ACE/[血管紧张素-受体拮抗剂]ARB和β阻滞剂，也许会使用利尿剂，然后晚些时候增加醛固酮拮抗剂。但是高钾血症仍然是一个非常现实的问题，你不能简单地给患者开药，然后说走吧两个月后再来。用药所需的严密监测增加了医生和患者的工作量，使很多人停用药物，但是我认为付出是值得的。”

    Jessup将它与华法林进行对比，“与华法林一样，醛固酮拮抗剂可能显著降低事件率，但是需要仔细监测以安全用药。”

    然而这项试验确实不包括最轻微的患者. . . . 就我个人而言，如果我是患者，我会使用依普利酮

    Pitt说，对于肾功能正常、没有其他任何高钾血症表现的患者，他推荐在第一个24小时监测血钾，1个月后再次监测，之后每年监测两次。“这与ACE抑制剂/ARB类药物的做法相差不是很大，但是如果患者有任何程度的肾功能不足，需要更严密地监测血钾水平，至少每三个月检测一次。”他补充说。

    Pitt推断EMPHASIS研究结果适用于收缩性功能失常的最轻微患者。“因为这项研究确实没有包括最轻微的患者——这些患者从不住院，并且脑钠肽（BNP）水平低——我如果是患者，我会服用依普利酮。”

    病情更严重患者的用药应该增加

    Yancy解释说，对高钾血症的顾虑可能是醛固酮拮抗剂没有在严重心衰患者中大量应用的原因。“我希望该研究成为促使患者更多应用醛固酮拮抗剂的开始，这些数据具有说服力，它们对重写心衰指南具有重要参考价值。但是在倡导轻症患者大量用药之前，我们需要增加醛固酮药物在更严重心衰患者中的应用。尽管在此类患者中取得令人印象深刻的结果，但是还有三分之二的患者没有使用这种药。我希望这项非常重要的研究会坚定医生更多用这些药物的信心。”

    类效应

    专家们都认为EMPHASIS-HF试验中依普利酮的作用可能是醛固酮拮抗剂的类效应，也可见于螺内酯。Zannad评论说：“研究结果与螺内酯治疗更严重疾病的RALES试验相一致。我的意见是，如果能负担起，就使用依普利酮，不能的话，用螺内酯也比什么都不用强。”

    Yancy认同这个立场，“我对目前观察到的结果的评价是类效应。是的，你可以用螺内酯，节省费用，但是螺内酯确实存在引起10%患者男性乳房发育、女性性欲减退的缺点，依普利酮没有这样的缺点。”他说这两种药物的高钾血症风险相似。

    Pitt指出，依普利酮目前在美国没有商标名，因此费用不是很高。“尽管它比螺内酯贵一些，但不会很贵。”但是，依普利酮专利权仍在欧洲和加拿大。

    EMPHASIS与RAFT的适应度如何？

    在讨论EMPHASIS结果与今天公布的另一项新研究RAFT——轻度心衰患者（显示出应用CRT器械可获益）的适应程度时，Pitt说：“尽管器械可以使一些轻症患者获得额外益处，但有意思的是，器械会给醛固酮拮抗剂服用者带来多大益处？我宁愿先给患者另一种药物，而不是器械，我认为在器械治疗之前，优化药物治疗很重要，现在又包括了醛固酮拮抗剂。”

    患者风险超乎所料？

    在评论文中，Armstrong提示EMPHASIS-HF研究的复合终点降低37%似乎“对于轻症患者试验来说特别显著，”但是他指出进一步研究基线特征时，研究人群实际上处于高风险，他指出，半数患者曾经因心衰住院、有心梗史，高血压、房颤、糖尿病患者也很普遍。他补充说平均射血分数26%（几乎与RALES试验中症状更严重患者相同），“是功能级别和左室功能互不一致的强有力说明。”

    他还指出，另一个高风险信号特征是EMPHASIS-HF研究四分之一患者有左束支传导阻滞，总体平均QRS间期是122ms。尽管应用ACE抑制剂和β阻滞剂很常见，除颤器或CRT的较少应用提出了疑问，“依普利酮是否能在安装器械的大多数患者中产生令人印象深刻的作用，与目前指南相一致，”他说：“这需要进一步研究，因为即使是接受积极治疗的研究受试者的一年死亡率几乎为5%。”

    值得额外的花费？

    Armstrong质疑道，螺内酯每天的花费仅为几美分，依普利酮多于螺内酯的费用是否值得？他认为目前合理的办法可能是，仍采用常规的较便宜药物，让少数因螺内酯副作用致残的患者服用依普利酮。

    醛固酮拮抗剂正在针对舒张性功能失常和急性心梗患者进行检测，作为对心血管病高危患者的预防方法即将来临，Armstrong总结道：“行之有效达半世纪之久的四种治疗方法中，醛固酮拮抗剂似乎是最可能坚持到最后的。”

    原文：http://www.theheart.org/article/1147165.do

    Melody 翻译 孙奉涛 校对