[AHA2010]ASCOT分析激起了基于JUPITER研究的CRP他汀适应证

发布于:2010-11-24 09:36

ASCOT analysis fuels debate over JUPITER-based CRP indication for statins

芝加哥讯——ASCOT（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial）试验事后分析的降脂组中，高敏C反应蛋白（hs-CRP）测量并没有改善患有高血压和有其他CV风险因素而LDL-胆固醇水平正常或仅中度升高的患者的传统风险评估。

而且，分析中随机给予阿托伐他汀（立普妥，辉瑞）的患者，LDL-C显著降低，相当于6个月CV事件风险显著降低。但是hs-CRP水平显著降低并不能预测CV事件的减少。

在近期分析中，“基线或治疗CRP（测量）为他汀治疗减少心血管事件超过LDL-胆固醇的降低的疗效提供了有效的信息。”ASCOT试验联合主席Dr Peter S Sever（帝国理工学院，伦敦，英国）在AHA2010科学年会上总结称。

“这些结果并不支持近期对临床测量CRP的建议，基于CRP单独升高给予他汀或监测CRP水平作为他汀治疗有效的指示因子。”他说。

据Sever称，ASCOT分析对近期美国FDA基于JUPITER试验批准的扩大瑞舒伐他汀（Crestor，阿斯利康）适应证是一个挑战，JUPITER试验对17,000多例LDL-C正常、hs-CRP >2.0 mg/L的成人患者进行药物和安慰剂的比较。

Heartwire曾经报道过，JUPITER试验中他汀接受者2年非致死性MI或卒中、不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建或CV死亡风险降低44%（HR 0.56，95%CI 0.46～0.69）。

基于该试验，瑞舒伐他汀的标签被修改，包括LDL-C正常而没有CAD临床证据但是基于年龄、CRP水平和——加强JUPITER试验的标准——至少一个其他心血管风险因素风险增加的患者心血管事件风险降低。

在与heartwire交谈中，Sever指出，在ASCOT分析中，基于Framingham风险评估附加CRP到传统风险评估，可改善风险预测，但改善不多。

“如果测量他们的总LDL率、血压，如果你确定他们是否吸烟，（考虑）他们的年龄和性别，将会告诉你所有你想知道的他们的风险。”他说，“将CRP纳入其中并不改变（危险分层）的患者分类，这表明它并没有附加价值。”

据Sever称，这意味着CRP在决定是否进行他汀治疗方面没有实用性。

“高血压患者服用他汀。糖尿病患者服用他汀。稳定型冠脉疾病患者，他们也服用他汀。测量CRP不会获得额外的获益。”

被指定对Sever的演讲进行讨论的Dr Donald Lloyd Jones（西北大学，芝加哥，伊利诺斯州）表示，分析的重要信息是，它对“大量文献表明的CRP在风险评估和确定降脂治疗方面的最小临床作用增加了证据，对小样本混合观察CRP水平作用的文献做了补充。”

他说，该分析提出问题：“CRP是否是我们需要花费时间。”

在与heartwire讨论ASCOT分析时，Dr Elliot Antman（布里格姆妇女医院）似乎同意CRP有限制风险分层的作用。

“对于极低风险（基于标准风险评估）的患者来说，测量CRP可能被认为是一种一般筛查。”他说，但是，“我不相信它能够对确定谁开始服用他汀提供很多增值价值。”

如果努力进行下去的是CRP，有证据显示它是有预测性的，Antman观察到。“但是，如果你开始给我的附加价值是类似于个人吸烟或患有糖尿病、高血压，那么，我从患者的CRP中所知道的获益随着每一个你给我的信息而减少。”

其他人对ASCOT分析表示担忧。“我不像Dr Sever那样确信这损害了CRP的假设。” Dr Roger Blumenthal（约翰霍普金斯医学研究所，巴尔的摩，马里兰州），“我们有很好的数据显示他汀治疗很安全，90%～95%的患者有效。如果该信息被人们理解为CRP的测量没有价值，不能作为筛选他汀治疗的一部分的话，那么这真的将成为一种损害。”

JUPITER试验的主要研究者Dr Paul Ridker（布里格姆妇女医院，波士顿）观察到，试验“评估他汀在其他方面将不再进行治疗的患者中的应用。”他们没有达到他汀治疗的资格，他说；“他们的LDL低于现在的标准，Framingham评分平均10分或更低。他们共有的是CRP升高，很显然他们从中获益。”他说。

“整个有关任何生物标记物的问题其实非常简单。你需要询问的问题是，生物标记物能够确定其他方面不进行治疗的人群吗？是否有证据显示这些人群会从治疗中获益？JUPITER试验史无前例的证实可以。”

作为ASCOT研究分析的专题讨论小组成员，Dr Christopher Cannon（布里格姆妇女医院，波士顿）表示，他认为该研究和JUPITER试验“互为补充”。观察性、回顾性的ASCOT研究分析显示，CRP测量对于已经应用他汀的患者的风险评估没有增加多少益处。“但是在前瞻性JUPITER试验中很好的表明，如果你真的确定某些人，正常LDL的老年患者，那么他们将会从他汀治疗中获益。”

Lloyd Jones对heartwire说，“我认为给JUPITER试验的研究人群特性化为低危人群是不正确的。因为他们的LDLs水平适中，他们有很多其他问题导致他们的风险。患者中位数固定在中度危险范围内。这些患者将从LDL降低中获益。ASCOT研究人群甚至是高危人群，因此，我同意Dr Cannon的观点。”

Blumenthal加入Ridker和Cannon，考虑JUPITER试验的研究人群基于标准评估为低CV风险。“很显然，JUPITER试验是游戏的改变者，他们展示的信息——CRP不值得测量，我觉得是完全错误的。”他说。

ASCOT试验分析是基于485例患者来自应英国和爱尔兰中心达到复合终点（包括CV死亡、非致死性MI、冠脉血运重建或致死/非致死性卒中）、年龄和性别与1367例对照组中未患有以上任何事件的患者相匹配。随访5.5年。

基线时hs-CRP和LDL-C水平相互显著相关，P<0.0001。两项参数均显著预测复合CV终点，包括CV死亡、非致死性MI、冠脉血运重建或致死性/非致死性卒中，LDL 的OR1.31（95% CI 1.10～1.56，P=0.002），hs-CRP增加的每个标准偏差的OR为1.19（95% CI 1.05～1.34，P=0.006）。

同样，据Sever表示：

• 将hs-CRP加入修订后的完整Framingham风险模型仅最小程度改善心血管事件的预测。

• 在LDL-C测量的基础上附加hs-CRP的测量并不改善他汀治疗患者的预测风险。

在给予阿托伐他汀的患者中：

• 基线hs-CRP并不预测药物对心血管终点的影响程度。

• 6个月的治疗，LDL-C的中位值下降40.3%，hs-CRP中位值下降27.4%。

降低LDL-C而不降低hs-CRP与6个月心血管事件显著降低有关：

• LDL-C低于2.1 mmol/L，与处于或高于中位值的LDL-C相比，预测复合终点降低，校正OR为0.41（95% CI 0.22～0.75，P=0.004）。

• 但是hs-CRP低于1.83 mg/L，与处于或高于中位值的hs-CRP相比，没有多少预测效果，校正OR为0.86（95% CI 0.49～1.51，P=0.60）。

“很显然达到低LDL-胆固醇水平获得较大获益，达到较低CRP水平而没有增加获益。”Sever在报告中称。

Blumenthal观察到，“即使有关一级预防筛查的新的ACC/AHA指南刚刚颁布，指南称如果达到JUPITER试验标准，男性至少50岁，女性至少60岁，伴高CRP，当然开始进行他汀治疗是合理的。”

指南将其设为Ⅱa类推荐，B级证据，需要LDL-C<130 mg/dL且没有临床心脏病、糖尿病或严重炎症。他们还将无症状、其他中度风险的<50岁的男性和<60岁的女性进行CRP评估定为Ⅱb类推荐，B级证据。